[发明专利]具有延长体内药物释放的药物递送支架

说明书

背景

大多数冠状动脉相关的死亡是由限制或妨碍冠状动脉血液流至心 脏组织的动脉粥样硬化病变所引起的。为了处理冠状动脉疾病，医生往 往诉诸于经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或冠状动脉旁路移植术 (CABG)。PTCA是一种其中将小球囊导管通入狭窄的冠状动脉，然后将 其扩大以重开动脉的操作。血管成形术的主要优势是其中操作成功的患 者无须经历冠状动脉旁路移植术的更多侵入性手术操作。PTCA的主要 困难是血管成形术后血管关闭的问题，这在PTCA即后(急性再闭塞)和 在长久后(再狭窄)均有发生。

冠状支架通常与PTCA结合应用，以减少动脉的再闭塞。支架经皮 引入，并经腔(translurainally)运送，直到定位于理想的位置。支架然后 通过机械扩大如通过位于支架内的心轴或球囊扩充，或通过体内刺激释 放储能而自身扩大。一旦在管腔内扩大，支架被身体组织包裹并保持为 永久性植入体。

再狭窄为随血管干预例如血管成形术和支架植入出现的主要并发 症。简单定义地，再狭窄是一种伤口愈合的过程，该过程通过细胞外基 质沉积、内膜增生、和血管平滑肌细胞增殖，减少血管管腔直径，并可 能最终导致管腔重新变窄或甚至再闭塞。为了治疗再狭窄，往往需要另 外的血管再造操作，从而增加了患者的创伤和危险。

虽然仍在确定再狭窄确切的机制，却已证明某些药物可减少人类的 再狭窄。药物洗脱支架代表目前可用的最先进和精密的治疗，以解除再 狭窄。当由支架递送时，已证明可减少再狭窄的药物的两个实例为紫杉 醇-常用于治疗癌性肿瘤的众所周知的化合物，和雷帕霉素-用于防止器 官或组织移植物排斥的免疫抑制化合物。

目前销售的药物洗脱支架为裸金属支架，在其表面上涂有药物和生 物稳定性聚合物，以抑制新内膜的生长或增殖，从而减少再狭窄。除涂 在支架上的聚合物之外，正在研发其他聚合物和非聚合物的药物递送系 统，以使抗增殖药物从支架释放。

在多种体外试验系统中测试药物洗脱支架系统，以确定动力学释放 型式(profile)，也称为释放动力学，或药物随时间从聚合物系统中释放 出的数量。临床试验表明除总剂量之外，药物释放动力学对临床结果有 影响。体外试验过程一般包括将支架置于人工释放媒介内一段时间，从 释放媒介内移出支架，通过例如HPLC分析释放媒介，以确定在此期间 药物从支架释放出的数量。在许多时间点上重复该操作，并为了得到释 放动力学型式，对时间标绘药物累积释放。业已表明，体外分析的释放 动力学依赖所用的释放媒介和试验操作可有显著的差别。进一步地，由 于不同的聚合物和药物对相同释放介质的不同反应，而难于在体外模型 中比较不同的聚合物/药物系统。体外释放动力学极少能反映实际动脉的 体内释放。

因此，基于与人体密切相关的动物模型的体内数据，应预期能够表 征药物洗脱支架的释放动力学特征。

发明概述

本发明涉及减少再狭窄的方法以及减少再狭窄的支架，其在体内至 少60天的延长给药期内递送药物。

根据本发明的一个方面，减少再狭窄的方法包括:提供用于递送至 动脉的含有紫杉醇剂量的药物递送支架，所安排的剂量可使基本上所有 紫杉醇在支架植入动脉后从该支架释放；在患者动脉内植入该支架；和 在体内给药期内从支架递送紫杉醇，此给药期从植入当日开始至植入后 60天～8个月内结束，其中在给药期后支架上没有剩余的紫杉醇。

根据本发明的另一个方面，减少再狭窄的方法包括以下步骤:提供 用于递送至动脉的含有抗再狭窄药物(antirestenotic agents)剂量的药物 递送支架，所安排的剂量可使基本上所有紫杉醇在支架植入动脉后从该 支架释放；在患者动脉内植入该支架；和在体内给药期内从支架递送药 物，此给药期从植入当日开始至植入后60天～8个月内结束，其中在给 药期后支架上没有剩余药物。

根据本发明的另一个方面，减少再狭窄的支架包括:用于使支架插 入冠状动脉的具有初始未扩大直径的和用于冠状动脉植入的具有扩大 直径的药物递送支架，该支架具有用于递送至动脉的紫杉醇剂量，所安 排的剂量可使基本上所有紫杉醇在支架植入动脉后从该支架释放，其中 紫杉醇剂量安排在从植入当日开始至植入后60天～8个月内结束的给 药期内释放，其中在给药期后支架上没有剩余药物。