[发明专利]HERV－W干扰群相关病毒的被膜和hASCT受体之间的相互作用所必需的肽结构域

说明书

本发明涉及引起HERV-W干扰群(HERV-W interference group)的反转录病毒被膜和hASCT受体家族之间的相互作用的多肽结构域。 

人内源性反转录病毒(HERVs)组成人基因组的8％，并且既与病理现象有关也与非病理现象有关。 

人内源性反转录病毒家族W(HERV-W)来源于感染性反转录病毒元件，其在2,500万至4,000万年前整合入该种系。HERV-W被膜蛋白，也称为合胞素(syncytin)，是一种参与胎盘的合胞滋养层的形成的融合糖蛋白。它由原病毒基因座ERVW1的env基因编码，并以gPr73前体的形式合成，该gPr73前体被特异切割成两个成熟蛋白质，表面亚基gp50(SU)和跨膜亚基gp24(TM)。 

在体外，HERV-W家族的合胞素诱导细胞进行细胞融合，这依赖于其与ASCT家族(h-ASCT2，hASCT1)的氨基酸的受体-转运蛋白的相互作用。随后，系统发生研究表明，合胞素与一组反转录病毒有关，该反转录病毒组具体包括猫内源性病毒RD114、猴内源性病毒BaEV、猿反转录病毒和鸟反转录病毒——鸟网状内皮组织增殖病毒REV-A和脾坏死病毒SNV，全部都共同具有2型钠依赖型中性氨基酸的受体-转运蛋白或hASCT2(Rasko等，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.96，pp.2129-2134；Tailor等，1999Journalof Virology，vol.73(5)May 1999，P.4470-4474)。因此，用该反转录病毒组的病毒侵染细胞将导致特异地氨基酸转运减少(Rasko等，1999)。通过与ASCT家族的受体相关的干扰(相互作用)，用这些反转录病毒之一侵染细胞(或在细胞这些被膜之一中表达)防止了该同一细胞受到这些反转录病毒中的另一种的侵染或防止了与表达另一种被膜的另一种细胞进行融合。通过与ASCT家族的受体相关的干扰，使细胞受这些反转录病毒之一侵染而防止了受到这些反转录病毒的另一种的侵染。所有这些反转录病毒属于同一个 HERV-W病毒干扰群。 

被膜和ASCT受体之间的结合机制仍不清楚，目前，无论在HERV-W被膜蛋白的SU中还是在同一干扰群的反转录病毒的SU中，都尚未鉴定出结合ASCT受体的结构域。然而，这个主题是重要的，因为被膜/ASCT受体相互作用的抑制将另外能够防止反转录病毒进入细胞，从而阻断其复制循环，阻断被膜/ASCT受体相互作用和/或细胞融合的现象——其在转移细胞的增殖中或在耐药现象中可能涉及肿瘤形成(举例说明，参见出版物“Cellfusion：A hidden enemy？，Cancer Cell：May 2003，vol.3)，阻断可能与神经系统疾病有关的被膜/ASCT受体相互作用和/或细胞融合的现象，甚至抑制涉及滋养层分化的细胞-细胞融合(避孕接种疫苗)。而且，被膜/hASCT受体相互作用的抑制可通过对抗作用于可能由该被膜/hASCT受体相互作用导致的局部免疫抑制而防止肿瘤增殖。实际上，已经表明，一方面，用该反转录病毒组的病毒(特别是诱导免疫缺陷的那些病毒)侵染细胞引起氨基酸转运的特异减少(Rasko等，PNAS，vol.96.pp 2129-2134(1999))，另一方面，在氨基酸的转运受损和免疫抑制之间的直接联系被提出(Espinosa A，Villarreal LP.，T-Ag inhibits implantation by EC cell derived embryoid bodies.Virus Genes.2000；20(3)：195-200；JE，Battini JL，Gottschalk RJ，Mazo I，Miller AD.，The RD 114/simian type D retrovirus receptor is a neutral amino acidtransporter.Proc Natl Acad Sci USA，1999，Mar 2；96(5)：2129-34)。因此，对于神经系统疾病，已知的是，hASCT受体参与中性氨基酸的特异性转运，以及对于传递信息，神经细胞主要利用多肽属性的神经递质。因此，Env-HERV-W蛋白与受体——其通常不得不转运神经递质合成所需的氨基酸——的结合能够通过降低诸如氨基酸等生理激动剂经由ASCT受体的进入而影响神经元合成神经递质的能力。而且，如果神经元——其细胞间网络形成对于在大脑和脊髓中传播的信息的传递所必需的连接点——在由Env-HERV-W蛋白诱导的若干神经元的融合之后形成合胞体，则用于信息传递的所有网络都被中断并连接于相同的融合“细胞包”，而且，每一细胞的神经递质产生活性不再个体化或与特异于该活性的上游或下游传导通路(树突和轴突)建立联系。