[发明专利]经由钯介导的偶联反应制备7－烯基－3氰基喹啉

说明书

本申请要求2006年2月8日提交的美国临时专利申请60/771,903 的权益，其中公开的内容并入此处作为参考。

发明背景

发明领域

本发明涉及使用钯介导的偶联反应制备7-烯基-3-氰基喹啉和2-烯 基-5-噻吩并氰基吡啶(2-alkenyl-5-thienopyridinecarbonitrile)的新合成 方法。

相关的背景技术

通过本发明方法合成的化合物已知为细胞生长和分化所需的蛋白 激酶的抑制剂。这些化合物用于在哺乳动物中治疗某些疾病，例如癌 症、骨质疏松症和多囊性肾病。美国专利No.6,521,618和6,689,772公 开了表现出这种活性的3-氰基喹啉化合物。

国际公开WO 2004/048286公开了噻吩并[3，2-b]腈基吡啶化合物， 其同样具有用于在哺乳动物中治疗癌症的蛋白激酶抑制活性。

在先的参考文献仅仅公开了这些类型的化合物的非立体选择性的 合成方法。然而本发明涉及使用立体选择性的钯介导的偶联合成这些 化合物，以极好的收率提供所需的E-异构体，并由此优于以前公开的 方法。

发明的简要说明

制备式(I)化合物或其盐的方法：

其中R¹独立地选自H、1-6个碳原子的烷基、C₁-C₁₂烷氧基、F、Cl和 CF₃，R²选自H、1-6个碳原子的烷基、OH、Cl、F、乙酰基、-OSO₂-C₆-C₁₂芳基、-OSO₂-C₁-C₁₂烷基和-NR¹⁹R²⁰，其中R¹⁹和R²⁰可独立地为H和 1-6个碳原子的烷基，或者R¹⁹和R²⁰一起形成含有1-3个选自O、S和 N的杂原子的3-8元杂环，并且其中R¹⁹和R²⁰可被选自C₁-C₆烷基氨 基、C₂-C₁₂二烷基氨基和含有1-3个选自O、S和N的杂原子的3-8元 杂环的基团取代，A为任选被1-4个独立地选自下组的取代基取代的 6-12个碳原子的芳基：H、J、NO₂、NH₂、OH、SH、CN、COOH、CONH₂、 NHC(O)NH₂、C(O)H、CF₃、OCF₃、R⁵、OR⁵、NHR⁵、Q、S(O)_mR⁵、 NHSO₂R⁵、R⁶OH、R⁶OR⁵、R⁶NH₂、R⁶NHR⁵、R⁶Q、R⁶SH、R⁶S(O)_mR⁵、 NHR⁷OH、NHR⁷OR⁵、N(R⁵)R⁷OH、N(R⁵)R⁷OR⁵、NHR⁷NH₂、NHR⁷NHR⁵、 NHR⁷Q、N(R⁵)R⁷NH₂、N(R⁵)R⁷NHR⁵、N(R⁵)R⁷Q、OR⁷OH、OR⁷OR⁵、 OR⁷NH₂、OR⁷NHR⁵、OR⁷Q、OC(O)R⁵、NHC(O)R⁵、NHC(O)NHR⁵、 OR⁶C(O)R⁵、NHR⁶C(O)R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)NHR⁵、C(O)Q、 R⁶C(O)H、R⁶C(O)R⁵、R⁶C(O)OH、R⁶C(O)OR⁵、R⁶C(O)NH₂、R⁶C(O)NHR⁵、 R⁶C(O)Q、R⁶OC(O)R⁵、R⁶OC(O)NH₂、R⁶OC(O)NHR⁵、R⁶OC(O)Q和 YR⁸，其中Y独立地选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、 NHSO₂、SO₂NH、C(OH)H、O(C(R⁹)₂)_q、S(O)_m(C(R⁹)₂)_q、NH(C(R⁹)₂)_q、 NR¹⁰(C(R⁹)₂)_q、(C(R⁹)₂)_q、(C(R⁹)₂)_qO、(C(R⁹)₂)_qS(O)_m、(C(R⁹)₂)_qNH、 (C(R⁹)₂)_qNR¹⁰、C≡C、顺式和反式CH＝CH和3-10个碳原子的环烷基， 或者A为含有1-4个相同或不同并且选自N、O和S的杂原子的具有5 或6个原子的杂芳基环，其中该杂芳基环可任选被1-4个相同或不同的 选自下组的取代基取代：H、J、NO₂、NH₂、OH、SH、CN、COOH、 CONH₂、NHC(O)NH₂、C(O)H、CF₃、OCF₃、R⁵、OR⁵、NHR⁵、Q、S(O)_mR⁵、 NHSO₂R⁵、R⁶OH、R⁶OR⁵、R⁶NH₂、R⁶NHR⁵、R⁶Q、R⁶SH、R⁶S(O)_mR⁵、 NHR⁷OH、NHR⁷OR⁵、N(R⁵)R⁷OH、N(R⁵)R⁷OR⁵、NHR⁷NH₂、NHR⁷NHR⁵、 NHR⁷Q、N(R⁵)R⁷NH₂、N(R⁵)R⁷NHR⁵、N(R⁵)R⁷Q、OR⁷OH、OR⁷OR⁵、 OR⁷NH₂、OR⁷NHR⁵、OR⁷Q、OC(O)R⁵、NHC(O)R⁵、NHC(O)NHR⁵、 R⁶C(O)R⁵、NHR⁶C(O)R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)NHR⁵、C(O)Q、 R⁶C(O)H、R⁶C(O)R⁵、R⁶C(O)OH、R⁶C(O)OR⁵、R⁶C(O)NH₂、R⁶C(O)NHR⁵、 R⁶C(O)Q、R⁶OC(O)R⁵、R⁶OC(O)NH₂、R⁶OC(O)NHR⁵、R⁶OC(O)Q和 YR⁸，其中Y独立地选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、 NHSO₂、SO₂NH、C(OH)H、O(C(R⁹)₂)_q、S(O)_m(C(R⁹)₂)_q、NH(C(R⁹)₂)_q、 NR¹⁰(C(R⁹)₂)_q、(C(R⁹)₂)_qO、(C(R⁹)₂)_qS(O)_m、(C(R⁹)₂)_qNH、(C(R⁹)₂)_qNR₁₀、 C≡C、顺式和反式CH＝CH和3-10个碳原子的环烷基，或者A为含有 1-4个相同或不同并且选自N、O和S的杂原子的具有8-20个原子的二 环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选被1-4个相同或不同的选 自下组的取代基取代：H、J、NO₂、NH₂、OH、SH、CN、COOH、CONH₂、 NHC(O)NH₂、C(O)H、CF₃、OCF₃、R⁵、OR⁵、NHR⁵、Q、S(O)_mR⁵、 NHSO₂R⁵、R⁶OH、R⁶OR⁵、R⁶NH₂、R⁶NHR⁵、R⁶Q、R⁶SH、R⁶S(O)_mR⁵、 NHR⁷OH、NHR⁷OR⁵、N(R⁵)R⁷OH、N(R⁵)R⁷OR⁵、NHR⁷NH₂、NHR⁷NHR⁵、 NHR⁷Q、N(R⁵)R⁷NH₂、N(R⁵)R⁷NHR⁵、N(R⁵)R⁷Q、OR⁷OH、OR⁷OR⁵、 OR⁷NH₂、OR⁷NHR⁵、OR⁷Q、OC(O)R⁵、NHC(O)R⁵、NHC(O)NHR⁵、 OR⁶C(O)R⁵、NHR⁶C(O)R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)NHR⁵、C(O)Q、 R⁶C(O)H、R⁶C(O)R⁵、R⁶C(O)OH、R⁶C(O)OR⁵、R⁶C(O)NH₂、R⁶C(O)NHR⁵、 R⁶C(O)Q、R⁶OC(O)R⁵、R⁶OC(O)NH₂、R⁶OC(O)NHR⁵、R⁶OC(O)Q和 YR⁸，其中Y独立地选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、 NHSO₂、SO₂NH、C(OH)H、O(C(R⁹)₂)_q、S(O)_m(C(R⁹)₂)_q、NH(C(R⁹)₂)_q、 NR¹⁰(C(R⁹)₂)_q、(C(R⁹)₂)_q、(C(R⁹)₂)_qO、(C(R⁹)₂)_qS(O)_m、(C(R⁹)₂)_qNH、 (C(R⁹)₂)_qNR₁₀、C≡C、顺式和反式CH＝CH和3-10个碳原子的环烷基， 或者A和-YR⁸可一起形成三环体系，J选自F和Cl，m为0、1或2， q为0、1、2、3、4或5，s为0、1、2或3，t为1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11或12，R⁵为一价基团，其中每个R⁵独立地选自1-6 个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基，或者当 两个R⁵位于同一氮原子时其可以一起形成杂环，R6为选自1-6个碳原 子的烷基、2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基的二价基团，R⁷为2-6个碳原子的二价烷基，R⁸为可任选被一个或多个1-6个碳原子的 烷基取代的3-7个碳原子的环烷基环，或者R⁸为可以稠合到其它苯基 或者杂芳基环上的苯基或杂芳基环，其中杂芳基如前面所定义，并且 可任选被1-4个选自下组的取代基取代：-Ph、-CH₂Ph、-NHPh、OPh、 -S(O)_mPh、J、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-CN、-COOH、-CONH₂、 -NHC(O)NH₂、-C(O)H、-CF₃、-OCF₃、-R⁵、-OR⁵、-NHR⁵、-NR⁵R⁵、 -S(O)_mR⁵、-NHSO₂R⁵、-R¹¹、-OR¹¹、-NHR¹¹、-R⁶OH、-R⁶OR⁵、-R⁶NH₂、 -R⁶NHR⁵、-R⁶NR⁵R⁵、-R⁶SH、-R⁶S(O)_mR⁵、-NHR⁷OH、-NHR⁷OR⁵、 -N(R⁵)R⁷OH、-N(R⁵)R⁷OR⁵、-NHR⁷NH₂、-NHR⁷NHR⁵、-NHR⁷NR⁵R⁵、 -N(R⁵)R⁷NH₂、-N(R⁵)R⁷NHR⁵、-N(R⁵)R⁷NHR⁵R⁵、-OR⁷OH、-OR⁷OR⁵、 -OR⁷NH₂、-OR⁷NHR⁵、-OR7NR⁵R⁵、-OC(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、 -NHC(O)NHR⁵、-OR⁶C(O)R⁵、-NHR⁶C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、 -C(O)NHR⁵、C(O)NR⁵R⁵、-R⁶C(O)H、-R⁶C(O)R⁵、-R⁶C(O)OH、 -R⁶C(O)OR⁵、-R⁶C(O)NH₂、-R⁶C(O)NHR₅、-R⁶C(O)NR⁵R⁵、-R⁶OC(O)R⁵、 -R⁶OC(O)NH₂、-R⁶OC(O)NHR⁵和-R⁶OC(O)NR⁵R⁵，R⁹独立地为H、F 或R⁵，R¹⁰为1-6个碳原子的烷基，R¹⁵独立地选自：H、-R⁵、-R¹¹、 -(CR⁹₂)_qPh、-(CR⁹₂)_q-C₂-C₉杂芳基、-(CR⁹₂)_q-C₂-C₉杂环、-(CR⁹₂)_qOH、 -(CR⁹₂)_qOR¹⁰、(CR⁹₂)_qNH₂、-(CR⁹₂)_qNHR¹⁰、-(CR⁹₂)_qR¹⁰、 -(CR⁹₂)_qS(O)_mR¹⁰、-(CR⁹₂)_qCO₂R¹⁰、-(CR⁹₂)_qCONHR¹⁰、 -(CR⁹₂)_qCONR¹⁰R¹⁰、-(CR⁹₂)_qCOR¹⁰、-(CR⁹₂)_qCO₂H和-(CR⁹₂)_qCONH₂， 并且Q为NR⁵R⁵，并且此外的条件是当每个R⁵独立地选自C₁-C₁₂烷基 和C₂-C₆烯基时，每个R⁵可任选与其所连接的氮原子一起形成3-8个 原子的杂环，该杂环任选含有1或2个其它的相同或不同并且选自N、 O和S的杂原子，所述方法包括式(II)的反应物