[发明专利]氟化物组合物及用于牙齿矿化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种矿化牙齿表面，特别是牙齿釉质的组合物。本发明 还提供了对牙釉质中因龋齿、牙腐蚀症(dental corrosion)、牙侵蚀症 (dental erosion)和氟中毒引起的矿化不良损伤(包括亚表面(subsurface) 损伤)的矿化方法。

背景技术

龋齿是由牙齿硬组织的脱矿化开始的，脱矿化通常是由牙齿菌斑牙 齿致病菌发酵膳食糖产生的有机酸导致。龋齿仍然是主要的公共卫生问 题。另外，修复的牙齿表面对修复边缘周围的其他龋齿是易感的。即使 在最发达国家中，通过使用氟化物降低了龋齿的流行，该疾病仍然是主 要的公共卫生问题。牙侵蚀症或腐蚀症是由于膳食或反胃酸导致的牙矿 物质的流失。牙超敏症是由于保护性矿物层-牙骨质的流失而暴露出牙 本质小管。牙结石是磷酸钙矿物质在牙齿表面的有害积增。因而，所有 这些状况，龋齿、牙腐蚀症、牙超敏症和牙结石都是磷酸钙的水平的失 衡。

在随机的对照临床实验的实践中已显示，含氟化物的牙膏和口腔冲 洗液可以显著地降低龋齿(Biesbrock等，1998；Biesbrock等，2001； Curnow等，2002；Davies等，2002；Biesbrock等，2003)。这些口腔护理产 品在降低龋齿活性的功效可归结于它们将氟离子混入菌斑的能力，正如 几个研究者提示，菌斑氟化物水平与龋齿发生率呈反比关系(Duckworth 等，1992，Duckworth和Stewart，1994，Hartshorne等，1994；Skold-Larsson 等，2000；Lynch等，2004)。

在由菌斑细菌有机酸引起牙齿釉质去矿化的过程中所产生的有钙和 磷酸盐离子的存在下，菌斑中的氟离子能立即促进氟羟基磷灰石的形成 (ten Cate，1999)。这是目前确信的氟离子防止釉质去矿化作用的主要机制 (ten Cate，1999；Lynch等，2004)。但是，在应用氟化物时，如果有足够的 唾液或菌斑钙以及磷酸根离子，氟离子还可以促进先前去矿化的釉质重 新矿化。每两个氟离子需要十个钙离子和六个磷酸根离子以形成氟磷灰 石的一个晶胞。因此局部应用氟离子时，钙和磷酸根离子的可利用率对 于发生净牙釉质重新矿化可构成速度限制。这在口干症(口腔干燥)的 状况下又进一步加剧。另外，因为氟化物治疗可以导致氟中毒，特别是 在儿童中间，因此，生产出发挥所存在的氟化物量的最高效果，减少达 到矿化效果的氟化物的必需总量的牙齿治疗组合物将是具有优势的。

墨尔本大学的WO 98/40406(其内容通过引用被全部并入本文)描 述了酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙复合体(casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate complexes，CPP-ACP)，和 CPP-稳定的无定形的钙氟磷复合体(CPP-stabilised amorphous calcium fluoride phosphate complexes，CPP-ACFP)，它们在碱性的pH条件下产生。 CPP-ACP(可商业获得，Recaldent^TM)显示出在体外或原位重新矿化釉 质亚表面损伤(Reynolds，1998；Shen等，2001；Reynolds等，2003)。

不论CPP是酪蛋白的一部分或是全长，其在形成复合体中都具有活 性。在美国专利第5,015,628号中具体描述了在全长酪蛋白经胰蛋白酶消 化后可以分离出活性(CPP)的实施例，这些实施例包括如下的肽Bosα_s1- 酪蛋白X-5P(f59-79)[1]，Bosβ-酪蛋白X-4P(fl-25)[2]，Bosα_s2-酪蛋白 X-4P(f46-70)[3]和Bosα_s2-酪蛋白X-4P(fl-21)[4]：

Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro- Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹α_s1(59-79)