[发明专利]金刚烷基胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备特定金刚烷基胺化合物的方法、用于该方法的中 间体以及制备该中间体的方法。

已知金刚烷基胺长久以来都是一类有价值的药物。例如，美金刚 (Memantine)盐酸盐(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，式IVa)是一种无 竞争性的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，

其用作治疗阿尔茨海默氏病的新手段。作为Axura投放市场的美金 刚盐酸盐是第一种通过该作用机理起作用的AD治疗化合物。美金刚用于 治疗痉挛和痴呆综合症，已经在德国上市超过20年了。

金刚烷胺(Amantadine)盐酸盐(1-氨基金刚烷，式IVb)是一种用于治疗 特定流行性感冒传染(A型)的抗病毒药。

所述化合物也是一种用于治疗帕金森病的抗运动障碍药。

US 3,391,142披露了一种从1-溴-3，5-二甲基金刚烷开始，使其与乙腈 在浓硫酸中反应以生成乙酰氨基衍生物，然后在碱性水解条件下裂解，而 制备美金刚盐酸盐的方法。

根据WO 01/053234，金刚烷在含有无水乙腈、氟和路易斯酸的反应介 质中转化为N-(1-金刚烷基)乙酰胺。该化合物可以在酸性或碱性条件下裂 解，从而生成氨基金刚烷。

为了避免与高毒性HCN的反应，几个方法描述了二甲基金刚烷类与 尿素或甲酰胺的反应(WO 05/023753，RU 2246482，DE 23184461，EP 0392059，CZ 288445)。

制备金刚烷基胺的常规方法存在许多问题。至少一些步骤的产率较低， 反应时间相对较长，需要危险的反应条件和/或溶剂，和/或一些溶剂的使用 会在最终产物的纯化中引起困难。

因此，需要一种改进的制备高纯金刚烷基胺、特别是美金刚盐酸盐或 金刚烷胺盐酸盐的方法，其克服了上述问题，因而提供了一种在工业规模 上经济可行的方法。

因此，本发明的一方面涉及一种制备式(IV)的金刚烷基胺的方法，

其中R和R′各自为甲基，且X为卤素，

该方法包括以下步骤：

(i)使式(I)化合物与硫脲反应，

其中R、R′和X各自如上所定义；

(ii)对所得式(II)化合物进行酸处理；

和

(iii)分离出所得金刚烷基胺或其氢卤酸盐。

通常，X可为任意的卤素，如氯、溴、碘。在本发明的特定实施方案 中，X为氯或溴。

本发明的方法特别适用于通过使用式(I)化合物作为原材料制备美金刚 氢卤酸盐、特别是美金刚盐酸盐，其中R和R′各自为甲基，且X为卤素， 特别是氯或溴。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，

其中R和R′各自为甲基，且X为氯或溴。

式(I)化合物可以通过使式(III)化合物

其中R1为羟基或卤素，

与卤代乙腈X-CH₂-CN在酸性介质中反应而得到，其中X为卤素、特 别是氯或溴。

R1例如为羟基、溴或氯，特别是羟基或溴。

在整个申请中，X例如为溴或氯，特别是氯。式(III)化合物是已知的， 或者可以根据本身已知的方法获得。

用于式(III)化合物与卤代乙腈、特别是氯乙腈反应的酸性介质适当地 包含强无机酸、特别是硫酸。酸性介质中的其它任选组分包含一种或多种 溶剂，例如有机酸，例如丙酸或特别是乙酸；和/或极性非质子溶剂，例如 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；和金属盐催化剂，例如硫酸铁(III)。

本发明的一个实施方案包括使1-羟基-3，5-二甲基金刚烷(式(III)化合 物，其中R为羟基)与氯乙腈在包含硫酸；有机酸，特别是乙酸；和任选的 DMF的溶液中反应。

另一个实施方案包括使1-溴-3，5-二甲基金刚烷(式(III)化合物，其中R 为溴)与氯乙腈在包含硫酸、DMF、硫酸铁(III)，和任选的有机酸，特别是 乙酸的溶液中反应。