[发明专利]选择性VPAC2受体肽激动剂

说明书

本发明涉及选择性VPAC2受体肽激动剂。

特别地，本发明涉及环状选择性VPAC2受体肽激动剂。

II型糖尿病，或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是最常见的糖尿病 形式，影响90％的糖尿病患者。NIDDM患者具有受损的β细胞功能，导 致胰岛素产生不足和/或降低的胰岛素敏感性。如果不控制NIDDM，过量 的葡萄糖将累积在血液中，导致高血糖症。随着时间的推移，可能引发更 严重的并发症，包括肾功能障碍、心血管问题、视力丧失、下肢溃疡、神 经病和局部缺血。NIDDM的治疗包括改善饮食、锻炼、控制体重以及使 用多种口服药物。NIDDM个体最初可以通过服用这些口服药物而控制其 血糖水平。然而，这些药物不能减缓在NIDDM患者中发生的β细胞功能 的累进性损失，因此这些药物不足以控制疾病较后阶段的血糖水平。而且， 使用目前可获得的药物的治疗使得NIDDM患者面临潜在的副作用，例如 低血糖、胃肠问题、液体潴留、水肿和/或体重增加。

垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)和血管活性肠肽(VIP)属于与促胰 液素和胰高血糖素相同的肽家族。PACAP和VIP通过三个G蛋白偶联的 受体起作用，该受体通过cAMP介导的和其它Ca²⁺介导的信号转导通路发 挥它们的功能。这些受体已知为PACAP-优选的I型(PAC1)受体(Isobe 等人，Regul.Pept.，110：213-217(2003)；Ogi等人，Biochem.Biophys.Res. Commun.，196：1511-1521(1993))和两个VIP共有(VIP-shared)的II型 受体(VPAC1和VPAC2)(Sherwood等人，Endocr.Rev.，21：619-670 (2000)；Hammar等人，Pharmacol Rev，50：265-270(1998)；Couvineau 等人，J.Biol.Chem.，278：24759-24766(2003)；Sreedharan等人，Biochem. Biophys.Res.Commun.，193：546-553(1993)；Lutz等人，FEBS Lett.，458： 197-203(1999)；Adamou等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，209： 385-392(1995))。一系列PACAP类似物公开在US 6,242,563和 WO 2000/05260中。

对于所有三种受体，PACAP具有同等的活性，而VIP选择性激活两 种VPAC受体(Tsutsumi等人，Diabetes，51：1453-1460(2002))。已经证明 当由静脉内给予时，VIP(Eriksson等人，Peptides，10：481-484(1989))和 PACAP(Filipsson等人，JCEM，82：3093-3098(1997))都不仅刺激人类的 胰岛素分泌，而且增加胰高血糖素分泌和肝葡萄糖的排出量。结果，PACAP 或VIP刺激一般不导致糖血的净改善。通过PACAP或VIP的多个受体的 激活也具有对神经、内分泌、心血管、生殖、肌肉和免疫系统的广泛的生 理效应(Gozes等人，Curr.Med.Chem.，6：1019-1034(1999))。另外，大鼠 中VIP诱导的水泻看起来仅仅是通过VPAC受体之一：VPAC1介导的(Ito 等人，Peptides，22：1139-1151(2001)；Tsutsumi等人，Diabetes， 51：1453-1460(2002))。另外，VPAC1和PAC1受体在α细胞和肝细胞上表 达，并且因此最有可能参与对肝葡萄糖排出量的作用。

从希拉毒蜥(Gila Monster，Heloderma Suspectum)的唾液分泌物中 发现毒蜥外泌肽4(Eng等人，J.Biol.Chem.，267(11)：7402-7405(1992))。 其是39个氨基酸的肽，并且具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌活性。特定的 加入聚乙二醇的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激动剂肽公开在WO 2000/66629 中。