[发明专利]3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸酯的制备方法和用于该方法的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧 代-2-取代的-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸酯 的制备方法和它的中间体。

背景技术

3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并 异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸(此后称为T-5224)具有优异的抗 关节炎作用并且具有折骨抑制作用，另外，它是非常安全的，具有优 异的药动力学并且作为抗风湿剂是有价值的(非专利文献1)。 T-5224通过对3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3- 氧代-2-取代的-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸 酯(此后称为T-5224中间体)去保护来制备(专利文献1)。 该T-5224中间体通过使6-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)-1，2- 苯并异噁唑-3(2H)-酮(此后称为制备中间体1-1)或6-(溴甲基) -3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑(此后称为制备中间体1-2) 与3-{5-[4-环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯 (此后称为制备中间体2)(专利文献1)反应来制备。 然而，制备中间体1-1和制备中间体1-2都具有缺陷例如它们都 (a)是油物质并且(b)具有低的纯度和稳定性。 制备中间体1-1和制备中间体1-2的制备方法都具有缺陷例如它 们(c)要求复杂的程序例如硅胶柱层析，(d)具有低的产率和(e) 使用危险且具有高毒性(氯甲基甲醚)的原材料。 制备中间体2的制备方法具有缺陷例如它(f)要求复杂的程序例 如蒸馏和柱层析和(g)使用极其昂贵、易燃且自反应性试剂(偶氮二 羰基化合物例如二乙基偶氮二羧酸酯和二异丙基偶氮二羧酸酯)，和 (h)产生要求复杂处理的大量氯化铝废液。 通过使制备中间体1-1或制备中间体1-2与制备中间体2反应， 制备的T-5224中间体具有缺陷例如它们都是(i)油物质，(j)并且 对于离析它们，要求复杂程序例如硅胶柱层析。 使用制备中间体1-1、制备中间体1-2和制备中间体2，制备 T-5224中间体的方法是不令人满意的。

中间产物2可以由2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐制备。2-氧代-2H- 色烯羧酸或其盐的制备方法的实例包括，例如，(A)其中在将6-甲 基-2H-色烯-2-酮溴化并与六亚甲基四胺反应之后进行水解和氧化的 方法(专利文献2)；(B)使肉桂酸酯闭环的方法，该肉桂酸酯通过 数种方法由对羟基苯甲酸或其酯获得(非专利文献2)；(C)使对羟 基苯甲酸或其酯闭环的方法(非专利文献3)；(D)其中在进行3- 甲酰基-4-羟基苯甲酸和马来酸的Knoevenagel缩合之后进行加热和 脱羧基的方法(非专利文献4)。 然而，制备方法(A)具有缺陷例如它(k)要求复杂的程序，(l) 存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。 制备方法(B)具有缺陷例如(m)闭环反应在高温下，(n)存在 许多步骤，和(o)存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。 制备方法(C)具有缺陷例如(p)它具有低的产率。 制备方法(D)具有缺陷例如(q)起始物质是昂贵的并且(r)脱 羧基反应在高温下。 2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的工业制备方法还不令人满意。

专利文献1：国际公开WO03/042150小册子 专利文献2：国际公开WO2004/050082小册子 非专利文献1：Arthritis Rheum，2006 Vol.54(9)，S232 非专利文献2：Chem.Pharm.Bull.，1994，Vol.42，p.2170-2173 非专利文献3：J.Org.Chem.1951，Vol.16，p.253-261。 非专利文献4：Annali di Chimica(Rome)1966 Vol.56(6)， p.700-716

仍强烈希望一种制备方法，该方法可容易地使用廉价的原材料大 量制备T-5224并且对人体是安全的并且不具有大的环境影响。

发明内容