[发明专利]神经细胞的移植

说明书

发明领域

本发明涉及神经细胞的移植，以提高脑中的抑制性神经元活性。 本发明具体涉及可能得益于抑制性神经元活性提高的疾病的治疗和用 于治疗这种疾病的组合物，这种疾病可包括但不限于：特征是抑制性神 经元功能丢失的疾病，本发明还涉及治疗包括癫痫和帕金森病在内的人 类疾病。

发明背景

许多神经疾病的特征是抑制性神经元信号转导异常，具体是缺少 抑制性神经元分泌的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。GABA是谷氨酸代 谢物，它是抵消兴奋性神经递质作用的抑制性神经递质。兴奋性神经递 质(一般是乙酰胆碱、谷氨酸或5-羟色胺)能打开阳离子通道，引起Na⁺内流，使突触后膜去极化，达到阈值电位后发放(firing)动作电位，从而 引起信号跨突触传递。相反，抑制性神经递质能打开Cl^-通道或K⁺通道， 通过使动作电位的发放更难受到兴奋性作用以使突触后膜去极化，从而 抑制动作电位的发放。

抑制功能异常可能产生帕金森病的症状，并且是数种其它神经病 的发病机理，这些疾病包括亨廷顿病、精神分裂症、孤独症、慢性疼痛 和多种形式的癫痫症。与大部分这类疾病相同，癫痫症没有治愈方法， 只能用各种控制症状的药物进行治疗。因此，以活动、疼痛、抑郁、焦 虑、活力降低以及睡眠或休息不足的天数衡量，发现癫痫症和其治疗导 致生活质量严重降低(类似于关节炎、心脏病、糖尿病和癌症)。

癫痫症在世界范围内影响着50,000,000人，癫痫症患者死亡率比 正常人高2-3倍，他们猝死的风险是正常人的24倍以上。除患者痛苦 外，癫痫症每年仅在美国就造成155亿美元的经济负担，相关的健康护 理成本以及就业、工资和生产力的损失。因此，任何可选的或新的疗法， 尤其是可能治愈的疗法都将带来非常深远的有益影响。

目的是通过细胞移植来提高抑制性神经元功能的研究关注于使用 经遗传工程改造产生GABA的多能细胞和永生化神经元(Bosch等， (2004)Exp Neurol 190，42-58；Thompson(2005)Neuroscience 133， 1029-37)。

为了使移植细胞有效到达患病区域并进行功能性整合，需要该细 胞从移植物部位迁移并与宿主细胞混合起来，与局部兴奋性神经元一起 建立抑制性突触。早先尝试由前体细胞驱动新神经组织的缺点在于移植 细胞缺少迁移活性，如胚胎干细胞(ES)衍生的神经元(Wernig等(2004)J Neurosci 24，5258-68；Ruschenschmidt等(2005)Epilepsia 46增刊5， 174-83)和遗传工程改造的GABA产生细胞(Bosch等，同上；Thompson， 同上)。移植入出生后的脑内的ES衍生细胞或前体神经前体细胞不会广 泛迁移，而是在移植部位或其附近形成移植物衍生细胞块(Bosch等， 同上；Ruschenschmidt等，同上；Thompson，同上)，因而限制了它的 治疗价值，因为需要应用于多个移植部位而只有有限体积的脑实质发生 改变。而且，如果移植细胞主体的位置仅限于移植部位，那么植入的移 植细胞就不可能充分有效地提高抑制水平。

在发育过程中，来自内侧神经节隆起(medial ganglionic eminence) 的细胞形成抑制性中间神经元。对MGE细胞的研究相互矛盾。一项近 期研究(Olsson M等，Neuroscience 69(4)1169-82(1995))断定，与前体 神经前体细胞相比，植入宿主脑的MGE细胞的迁移能力相对较低，它 们不能跨越患神经病的脑部区域，而Butt等的文章(Neuron 48，591-604， 2005)则报道了快速迁移。