[发明专利]甲氧基聚乙二醇硫酯螯合物及其用途

说明书

技术领域

本发明一般地涉及保护细胞、组织、器官和包括人的机体免受伴 随辐射、化疗、或导致细胞损伤的疾病或过程的离子化剂或自由基的 破坏性影响，这些过程中涉及如过氧化物、超氧阴离子、羟基自由基 或氮氧化物的自由基氧化物或重金属阳离子的生成。更具体而言，本 发明涉及新的甲氧基聚乙二醇硫酯螯合酯，并且涉及它们在正常或患 病的人、动物或植物中，在器官移植以及细胞和组织储藏或保存中单 独用作生物保护剂和降低化学毒性，或作为辅剂与其他物质或疗法一 起使用的方法。这些螯合酯也可用于降低青光眼患者的眼内压。

背景技术

对于人类，电离辐射的照射通过天然的放射源(例如紫外线或其 他的电磁辐射或者来自太阳、星球的宇宙辐射或者地球地壳中的地表 放射源)或者各种人造放射源发生。主要的对于人造放射源的暴露来 自诊断的X-射线和放射性核素研究、牙科X射线机以及治疗技术(例 如抗癌放射疗法)，或在更小的程度上来自由于大气层原子武器试验 的放射性尘埃、核电站以及职业相关的暴露。电离辐射主要通过细胞 毒性效应对细胞和组织产生不良作用。其中大多数形式的电离辐射损 伤生物分子和细胞的主要途径是通过一种涉及与水的相互作用产生 毒性的活性氧(OH·，·O^2-或H₂O₂)的称作间接作用的过程。第二种 机制称作直接作用，涉及对DNA的直接效应。

通过化学保护降低电离辐射的有害作用对于包括暴露于宇宙和 地表辐射的一般人群的各种群体、对于给予诊断性的和牙科X-射线 的患者、对于暴露于辐射的工作人员、对于由于意外事故或恐怖事件 而暴露于辐射的人群、对于暴露于“额外的”宇宙辐射的宇航员和航空 人员以及对于给予放射以治疗癌症的患者来说都是重要的。大约60％ 的癌症患者接受放射作为他们治疗的一部分，而对正常组织的损伤经 常限制可能施予肿瘤的放射剂量。至于紫外辐射方面，黑色素瘤、翼 状胬肉和白内障的患病率增加表明采取预防措施以减少这些问题的 必要性。

越来越多的证据表明，困扰人类的许多退行性疾病的病因包括自 由基反应。此类退行性疾病的实例包括动脉粥样硬化症、癌症、炎性 关节病、关节炎、自身免疫性疾病、哮喘、糖尿病、老年性痴呆、阿 尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症、肌肉萎缩症、局部缺血、中 风、充血性心力衰竭和退行性眼病。生物老化过程也可能具有自由基 因素的参与。大多数损伤细胞的自由基包括氧自由基，或更普遍地包 括活性氧物质，其包括如单线态氧和过氧化氢的非自由基物质以及自 由基。

眼是一个具有强活性氧物质活动的器官，因此它需要高水平的抗 氧化剂以保护它的不饱和脂肪酸。青光眼是眼的退行性疾病的一个实 例，它能导致视网膜细胞死亡。青光眼是一种未知病因的广泛分布的 眼病，其可由于逐渐丧失视网膜神经节细胞(RGC)而导致最终失明。 大多数青光眼患者具有升高的眼内压(IOP)，因而临床上使用能够 降低IOP的药物，包括β肾上腺素能阻断剂、前列腺素类、大麻素类 和碳酸酐酶抑制剂，以降低疾病的影响。然而，有相当比例的青光眼 患者不显示升高的眼内压，但是仍然显示出由于视网膜细胞死亡导致 的视觉功能的逐渐减退。近来，注意力已集中在尝试使用神经保护剂 以提高视网膜细胞的存活率，这应该是对所有青光眼患者有效的策 略。