[发明专利]预测生物系统反应的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2006年1月17号提交的申请号为60/759,476和2006 年9月20日提交的申请号为60/846,006的美国临时专利申请的优先权。这 两个临时专利申请的全部内容均引入本文。

背景技术

旨在预测生物对测试物质的反应的方法对包括药物发现、个性化医疗、 环境毒理学和生物医学研究在内活动是非常重要的。通常，实施试验以评价 测试物质对预定目标的作用，所述作用可以是分子或细胞行为。在基础生物 学研究和医学研究的领域中，例如细胞分析方法是常规使用的方法。一些这 类研究是针对于药物开发，这类研究可识别有效的候选药物，这些候选药物 将经历大量系列的临床前研究和临床研究。然而，由于安全性(如毒性)和 /或效力而不合格的大量候选药物只能在人类临床试验后期阶段才能被发现。 通过利用能预测候选药物在体内作用的早期阶段试验可减少这种无效结果。

个性化医疗是基于考虑患者整体特征以确定最有效治疗的疾病系统方 法的新兴学科。源于基因组和蛋白组，尤其是与特定疾病症状相关联的那些 基因和蛋白(通常被称为“生物标记”)的分子信息确实是患者的有价值资料 源。但是，利用这种方法的个性化药物治疗受到生物标记的良好特征分类的 限制，由于没有改进的细胞分析方法而无法检测对于每个单独的基因组的治 疗效果。

环境毒理学提出的挑战是评价不断增加的物质对人类健康的影响。几个 因素使问题复杂化，如不断增加的待检物质；需要检测在不同的暴露机制、 浓度和时间下暴露环境的复杂性；和由于年龄和遗传变异对结果的影响的不 确定性。美国国家卫生研究院的国家的毒理学计划和全世界其它政府和私人 机构都积极地寻找可改善环境毒理学检测的效力并减少所需的动物试验数 量的有效手段。

在这些领域以及其它的细胞分析方法是很重要的领域中，发展受到通常 关注于单一细胞生理过程的方法的限制，因为可用于分析复杂的多成分系统 反应的工具是有限的。在最近的一组细胞毒理试验，包括DNA合成、蛋白 合成、谷胱甘肽损耗、过氧化物的诱导、胱天蛋白酶3的诱导、生物膜的完 整性和细胞活性的结果比较中发现，这些试验平均只能预测一半的动物研究 (Xu et al.，Chem Biol Interact，2004.150(1)：p.115-28.)。但是，这些试验都是 独立进行，而没有尝试以任何定量方式组合这些读数以改善总体预测性。一 些研究已表明可通过标准方法聚簇基于细胞分析的多维细胞反应以确定具 有相似活性的化合物(Taylor et al.，Drug Discov Today，2005.2(2)：p.149-154； Mitchison，Chembiochem，2005.6(1)：p.33-9；Perlman，Science，2004. 306(5699)：p.1194-8)。这些研究已给出了聚簇的化合物反应的原理的证据， 但没有尝试将这类确定的聚簇与特定反应分布图联系起来然后利用这种反 应预测未知物质的生理影响。已开发了一种简单的自动化分类器，这种分类 器可与一些商购的方法一起使用。这种分类器允许使用布尔运算以将各种方 法特征的输出组合成单个结果(Abraham et al.，Preclinica，2004.2(5)：p. 349-355)。布尔运算允许方法开发者定义一种组合了几种特征测量的输出。 这在扩大某些高内涵筛选(HCS)方法的范围上是非常有用的，但也有限制特 征，布尔运算并不是特意为与多维特征集一起使用而设计的，也不容易使用。 因此，需要一种更稳健的预测生物系统反应的方法。

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