[发明专利](S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法

说明书

本发明涉及制备式(I)的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢 -噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐(也称作(S)-(+)-氯吡格 雷硫酸氢盐)的可药用多晶型物形式I的方法

其中混合(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)-乙酸酯(也称作(S)-(+)-氯吡格雷碱)的醚溶液和C₆-C₁₁醇的硫酸溶液，然后从母液回收沉淀的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的 多晶型物形式I。

式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐是一种已知的有价值的用作 血小板聚集抑制剂和抗血栓形成剂的药用物质。

制备式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的第一种方法公开在EP 281 459。已经为式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备开发了大 量化学方法。

WO 99/65915公开国际专利申请首次阐明了式(I)化合物存在至少 2种多晶型物形式。也描述了制备多晶型物形式II(熔点：176±3℃) 的第一种方法。此外，其公开了在EP 281,459中描述的晶体形式(熔 点：184±3℃)相当于多晶型物形式I。上述公开文本公开了晶体形式 I和II的稳定性、物理性质、光谱特征和制备方法之间的差异。

根据WO 99/65915公开国际专利申请，通过将(S)-(+)-氯吡格雷 碱溶于丙酮然后于20℃加入硫酸(80％)制备多晶型物形式II。根据实 施例1B，在几乎相同的情况下制备多晶型物形式I。但是，根据实施 例2，通过给多晶型物形式I加多晶型物形式II的晶种，得到纯的多 晶型物形式II。

本领域技术人员会明白，上面WO 99/65915的使用丙酮作为溶剂 制备(S)-(+)-氯吡格雷碱的多晶型物形式I的方法，不能视作易于工 业应用，因为多晶型物形式I会经历向多晶型物形式II的转化，这是 由于多晶型物形式II容易形成或潜在存在。

许多其它的专利申请涉及式(I)化合物的多晶型物形式I的制备。 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式III，IV，V，VI和非晶 形形式公开在WO 2003/051362公开专利申请中，其中氯吡格雷硫酸氢 盐形式III被定义为与1-丁醇的溶剂化物，形式IV是与2-丙醇的溶 剂化物，形式V是与2-丁醇的溶剂化物，形式VI是与1-丙醇的溶剂 化物。

除了多晶型物形式III，IV，V和VI以外，WO 2003/051362公 开专利申请还公开了下述制备多晶型物形式I的新方法：将抗溶剂加 入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于醇中的溶液中。具体地，向式(I)化合 物于1，3-2倍量的甲醇中的溶液中，加入10-150倍过量的甲基叔丁基 醚或二乙基醚，由此沉淀多晶型物形式I。也可以如下得到多晶型物 形式I：将9倍量的甲基叔丁基醚或二乙基醚加入式(I)化合物于3倍 量的乙醇中的溶液中。

在我们的经验过程中，完成了WO 2003/051362所述的制备多晶型 物形式I的方法。结果我们发现，在(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐不充 分溶解的情况下，(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的未溶解部分在沉淀过 程中充当晶种。因此可能主要形成多晶型物形式II。根据上述方法， 多晶型物形式的形成是不确定的。因为所述操作的该缺点，该方法不 能被考虑作为工业方法。

WO 2003/051362公开专利申请也公开了如下制备式(I)化合物的 多晶型物形式II的新方法：在20℃的温度，将硫酸(80％)加入 (S)-(+)-氯吡格雷碱于甲乙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚或1，4-二噁烷中的溶液中。在另一个反应路线中，通过 向其中加入二乙基醚，从(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于乙腈中的溶液 得到多晶型物形式II。