[发明专利]免疫调节化合物和治疗与炎性细胞因子过度产生相关的疾病的方法

说明书

本发明涉及免疫调节化合物用于治疗与炎性细胞因子过度产生相 关的疾病的用途，诸如选自下组的疾病：哮喘、特应性皮炎、过敏性 鼻炎、前列腺炎、炎症性肠病、糖尿病和类风湿性关节炎。

近来我们已经在理解微生物信号先天免疫系统的机制方面取得了 重大进展。另外显而易见的是这类先天免疫系统的活化是引起适应性 免疫应答和确定产生的适应反应类型所必需的。这些观察结果对研发 免疫疗法的合理手段重新产生了巨大的关注。

两个主要发现对先天免疫活化的理解增加是关键：

1)树突细胞(DC)作为诱导初次免疫应答所必需的抗原呈递细胞 的作用；

2)检测微生物结构的存在，从而导致刺激先天免疫系统的Toll- 样受体(TLR)和其它“模式识别”受体的发现。

Sallusto和Lanzavecchia首次报导未成熟DC可以由人单核细胞 在补充了GM-CSF和IL-4的培养基中产生(Sallusto F，Lanzavecchia A.J Exp Med 1994，179：1109-18)。然而，迅速变得显而易见的是除 GM-CSF和IL-4外，额外的成熟因子是获得完全作为抗原呈递细胞(APC) 起作用的成熟DC所需的。成熟DC能够引起和操纵适应性免疫应答。

这类成熟信号由微生物产物提供。已经证实这些产物通过TLRs 起作用。已经鉴定了有能力的或识别不同微生物产物的11种TLRs。 TLR4为特异性识别细菌脂多糖(LPS)的受体，即已知先天免疫系统最 有效刺激剂之一。

国际申请W0 2005 007699中描述了特异性结合成员，特别是人抗 -IL-13抗体分子且尤其是中和IL-13活性的那些在诊断或治疗IL-13 相关病症，包括哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、纤维化、炎症性肠 病和何杰金淋巴瘤中的用途。

然而，研究仍然是了解IL-13在免疫调节中的确切作用所必需的， 且解释与研究IL-13/IL-4途经相关的结果仍然具有推定性质，正如通 过下列2篇近期公开文献中所示的。

Michael Kabesch等(J.Allergy Clin.Immunol.Volume 117， Number 2)的公开文献“IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma”中描述了IgE 产生，即哮喘和特应性疾病的标志可以在涉及IL-4和IL-13途经的基 因的遗传控制下。因为IgE转换是人免疫性和存活的基础，所以IgE 的调节是微妙的。尽管IL-4/IL-13途经可以主要通过其对IgE调节的 作用影响哮喘发生，但是得到的结果表明这并非为唯一的情况。

David B Corry和Farrah Kheradmand的公开文献“Control of allergic airway inflammation through immunomodulation”(J. Allergy Clin.Immunol.Volume 117，Number 2)中描述了与临床试 验相关的主要发现，这些临床试验改变了对哮喘的管理和没有改变并 且值得进一步研究。据报导B-细胞IgE反应所需的细胞因子IL-4是I 型超敏反应所必需的并且IL-4由此为哮喘临床试验中通过使用结合 和失活IL-4的IL-4受体α链的可溶性形式(sIL-4Rα)靶向的首要细 胞因子之一。IL-13为具有许多与IL-4相同作用，但不受sIL-4α抑 制的另一种细胞因子。结论在于未来研究由此可以尝试同时抑制IL-4 和IL-13以便治疗哮喘。

本发明依赖于本发明者证实如下文所述的分子为具有良好安全特 性的TLR4有效激动剂，它们能够诱导功能性单核细胞-衍生的DC完全 成熟并且活化其它表达TLR4的细胞类型。使用本发明化合物处理的 DC’s能够诱导初级T-细胞活化并且有利于Th1细胞免疫应答。

本发明者还证实本发明的化合物能够显著减少由抗-CD3和抗 -CD28抗体以多克隆方式活化的CD4⁺T细胞分泌IL-13。