[发明专利]抗组胺剂在预防或早期治疗炎症综合征，特别是由披膜病毒类引起的炎症综合征中的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗组胺剂在制备预防或早期治疗炎症综合征(inflammatory syndromes)，特别是病毒源(viral origin)引起的关节炎的医药产品中的新用途。

背景技术

一般而言，在无论是由创伤或感染引起的局部或弥散的组织攻击之后，身体进行复杂的级联反应以清除感染物并启动修复过程。这一系列事件称为炎症反应并将局部现象与全身性信号的产生联系起来。炎症级联反应的引起可有许多原因：细菌的、病毒的、寄生物的、霉菌的、肿瘤的、创伤的、物理的和/或免疫的。此时查明的全身、生物和临床异常形成炎症反应综合征。巨噬细胞产生的细胞因子在协调炎症反应建立的机制中起中心作用。三种主要的炎症细胞因子(IL1、IL6和TNF α)的全身性循环导致了所谓的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，在炎症反应恶化时这些炎症细胞因子的产量极其多。

本发明更特别的涉及主要观察到关节组织损伤的炎症综合征。其中一个例子为类风湿性关节炎。其他组织或多或少的受到影响，例如心、肺、骨骼肌、外周血管或中枢神经系统。该病症的病因学，尽管有大量研究，但仍然不清楚。诱发因素包括传染原、遗传、食物因素，也包括自身免疫反应。在后者中，对外界攻击的起点为形成免疫复合物的抗原/抗体反应，该免疫复合物是一系列生物现象的诱发因子。伴随这种对抗攻击的级联现象，免疫复合物有致病潜能。由于对IgG免疫球蛋白来说抗体有两个结合位点，或对于IgM免疫球蛋白来说有五个结合位点，因此抗原是多价的。这样在抗原/抗体结合时形成的复合物具有不同大小和溶解性，其致病潜能取决于其相对比例。免疫复合物导致一些组织损伤的机制是许多研究的主题。特别是，已经有证据表明它们能通过补体依赖性作用和非补体依赖性作用影响血小板、中性粒细胞和肥大细胞的血管活性物质释放。在这些物质中，血管活性胺增加血管通透性，引起血管膜周围和外部大量抗原/抗体复合物的渗出和沉积。如果多形核白细胞被募集并积累，就诱发了炎症过程。如果抗原/抗体复合物沉淀，也会发生损伤。在复合物的吞噬作用后，产生的补体序列活化导致多形核白细胞和单核细胞的细胞因子和溶酶体酶(lysosomial enzymes)释放。这些酶可成为炎症增强的原因，导致不同组织损伤。

除了类风湿性关节炎、慢性炎症，也有源自细菌、真菌(mycosic)或病毒感染的关节炎。急性感染性关节炎一般都是细菌或病毒源引起的。对于细菌性关节炎，涉及的细菌为淋球菌(gonococchi)、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、嗜血杆菌、螺旋体。非淋球菌性关节炎通常由金黄色葡萄球菌、螺旋体、链球菌或其他革兰氏-菌引起。对于急性病毒性关节炎，鉴定出来的主要原因是B19细小病毒、虫媒病毒、乙型和丙型肝炎病毒、风疹和麻疹病毒、披膜病毒(包括甲病毒)。其它病理也与关节痛和关节炎有关。它们是水痘、流行性腮腺炎、腺病毒病、柯萨奇A9、B2、B3、B4和B6病毒，和爱泼斯坦-巴尔单核细胞增多症。

在所有这些状况中，感染导致关节处炎症反应，其过程与上述类似。

感染性关节炎的临床体征为关节痛和炎症部位的肿大。这可影响几个关节。这些体征通常突然发生，伴随发热和寒战。病毒源引起的感染也伴随全身虚弱感。

目前可用的治疗求助于非甾体类抗炎药(NSAID)，特别是用于减轻感染性关节炎导致的疼痛、肿胀和僵硬，但对预防关节损伤及其后果没有作用。在更强剂量下NSAID也有助于减轻炎症。对细菌源引起的感染性关节炎应用抗生素，但对病毒引起的关节炎，一般不会开针对病因治疗的药方。大多数情况下，感染自然消退。

因此需要能够在早期作用甚至有预防作用的活性药物，以避免细菌或病毒感染时产生的炎症过程对关节的有害作用。

申请人已证明有些抗组胺剂能够满足这一目的。

抗组胺剂是作用于特异性受体对抗组胺活性的物质，从而对抗该活性引起的各种反应。这些抑制剂仅选择性甚至特异性作用于受体亚型，因此有几类抗组胺剂：H1抗组胺剂、H2抗组胺剂、H3抗组胺剂。

H2抗组胺剂是胃分泌的强抑制剂，用于溃疡病症和从属性的用于抗胃食管反流和胃灼热。

H1抗组胺剂用于抗组胺的血管效应和抗过敏反应。它们用于治疗一些有变应性表现的症状，特别是皮肤和粘膜。它们在主要适应症为治疗变应性鼻炎、变应性皮肤病(丘疹-水肿型(papulo-oedematousform))、昆克水肿(Quincke oedema)，对抗脱敏治疗的副作用，作为药物治疗血清病和药物的变应性反应。