[发明专利]低聚体改进剂量和工序

说明书

本申请要求于2006年3月31日提交的第60/787,846号专利申请获 得优先权，在此作为参考文献整体引述。

发明范围

[0001]本发明涉及一种治疗人类增生性疾病的方法，例如由一种 目标基因(包括但不限于致癌基因，包括癌症促发基因或抗药基因)过 度表达造成的癌症，或自体免疫疾病，或导致疾病更难治愈，该方法是， 在给予病患有效量的核苷基合成物抑制基因的表达之前，给予病患有效 量的预治疗。该预治疗是放射线疗法中的一种或多种，例如，X射线、 质子束、电子束；升温治疗、超声波治疗、化学疗法和生物疗法。该发 明也涉及一种需要采用核苷基基因表达抑制剂以治疗一种人类疾病的 改进剂量和工序。

背景

[0002]以前治疗增生性疾病，包括由于缺乏特异性导致癌症的方 法。多数已经开发出来的药物都是天然药物或衍生物，阻断代谢途径 (Araujo，等人，2006，Curr.癌症药物目标.6：77-87)或与DNA随意 发生作用。而且，大多数癌症的治疗措施都伴随由于较低的治疗指数 导致的严重的剂量限制性毒性。例如，大多数给予病患的抗癌药不仅会 杀死癌细胞，也会杀死非癌症细胞。由于有这些毒害作用，需要采用能 更准确地影响癌症细胞的治疗方法。

[0003]由于对肿瘤发展中的分子机制理解上的进步，确定了许多 潜在的基因目标，包括致癌基因、抗药基因，以及涉及细胞变形和癌症状 态维护的生长和细胞周期调节基因。很明显，干扰基因转录或抑制其蛋 白物的作用可产生良好的治疗效果。在Bishop于1987年，在<<科学>> 杂志235：305-311，所发表的文章“细胞致癌基因和逆转录酶病毒”一 文中，对许多人类癌症病原中的致癌基因的作用进行了评估。例如，在 许多人类癌症中，一种被称为Bcl-2(B细胞淋巴瘤/白血病-2)的基因 就为过度表达基因，而且，该过度表达可能与致肿瘤性相关(Tsujimoto等 人，1985年在<<科学>>杂志228：1440-1443中，所发表的文章”人类滤 泡性淋巴瘤中Bcl-2基因的参与”)。Bcl-2基因被认为主要通过延长 细胞生存率，而非通过加快细胞分裂，从而有助于癌症的发病，并对治 疗起抵制作用。

[0004]人类的Bcl-2基因被认为与某种白血病、淋巴瘤、成神经细 胞瘤，以及鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的病因有关联。(Croce 等人，于1987年在《病毒肿瘤学进展》7：35-51中所发表的文章“人 类B和T细胞瘤形成的分子基础”，G.Klein(编辑))，纽约Raven press 出版社；Reed等人，于1991年在<<癌症研究>>51：6529-38中所发表的文 章“Bcl-2原癌基因在成神经细胞瘤和其他人类神经起端肿瘤细胞系中 的差异表达”；Yunis等人，于1989年在<<新格兰医学期刊>>320：1047-54 中所发表的文章“大细胞淋巴瘤预后中Bcl-2和其他染色体畸变”； Campos等人，于1993年在《血液》81：3091-6中所发表的文章“Bcl-2 蛋白在急性髓系白血病中的高表达与对化学疗法的不良反应相关”； McDonnell等人，于1992年在《癌症研究》52：6940-4中所发表的文章 “原癌基因Bcl-2的表达和其与雄性荷尔蒙-非依赖性前列腺癌发生的关 系”；Lu等人，于1993年在《国际癌症杂志》53：29-35中所发表的文 章“Bcl-2原癌基因在EB(Epstein Barr)病毒相关鼻咽癌的表达”；Bonner 等人，于1993年在《实验室研究》68：43A中所发表的文章“与推荐 形态和分子顺序有关的Bcl-2原癌基因和肠道黏膜肿瘤进展模式”)。已 经发现Bcl-2在多种肿瘤中有过度表达，包括非霍奇金淋巴瘤、肺癌、 乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肾癌和急慢性白血病(Reed，于1995年 在肿瘤时论(Curr.Opin.Oncol)7：541-6中所发表的文章”Bcl-2族蛋白 的凋亡调节和其在癌症和化学抗性中的作用”)。