[发明专利]含氟喹诺酮类的药物

说明书

技术领域

本发明涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类(Fluorchinolonen)从它们的溶液中沉淀的用途，本发明还涉及稳定的、可接受的(vertrgliche)药物，所述药物特别适合于肠胃外使用，并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。

背景技术

在抗生素活性氟喹诺酮的溶解领域中，已经进行了广泛的研究。因此，DE-OS-3831514描述了通过使用金属离子，特别是钙离子的含喹诺酮类溶液。喹诺酮类的溶解度改善还描述在JP02-264724中和MNakano，M.Yamamoto，T.Arita在Chem.Pharm.Bull.，Interactions ofAluminium，Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid，26(5)1505-1510(1978)中，通过使用金属离子，特别是镁离子。EP-A507851描述了喹诺酮与金属离子和酸的络合物；在这些络合物中，喹诺酮的溶解度据说是得到了改善。US5811130描述了通过加入金属离子和共溶剂，可以改善氟喹诺酮的溶解度。这些络合物的可接受性(vertrglichkeit)在小牛中得到证明。喹诺酮与金属离子的络合物，特别是与镁离子的络合物也已经描述在WO99/29322，其目的是获得更好溶解度的喹诺酮。在此所述的络合物被称作具有良好可接受的和存储稳定的，已研究了小牛和大鼠的可接受性。

用于药物用途的溶液必须是不含沉淀的。这在肠胃外给药的溶液中是特别重要的，甚至很小程度的沉淀，称为颗粒形成，都是不可接受的。这适用于用于药物用途的产品的整个贮存期限。因此，许多出版物涉及避免颗粒形成或药物试剂从溶液中沉淀。例如，WO98/18492描述了通过使用磷脂避免在头孢菌素溶液中形成颗粒。

EP-A287926描述了一种特定地用于氟喹诺酮的合成的详细提纯方法，在制备溶液(用于注射)时没有颗粒形成。

同样，WO01/10408描述了具有特别低含量的金属离子污染的物质必须用于制备氟喹诺酮的注射溶液，以确保溶液不含颗粒。

避免颗粒形成问题的一种同样经常选择的方法例如是将溶液冷冻干燥。

通常已知，表面活性物质在肠胃外给药时不是良好可接受的。这可能归因于表面活性物质对细胞壁成分的亲和力。因此，对细胞壁具有特别显著亲和力的表面活性物质还作为消毒剂或作为防腐剂使用。这同样适用于季铵化合物的防腐剂，例如，苯扎氯铵。

同样一般已知，季铵化合物是皮肤和粘膜的刺激物。由此，K.H.Wallhuser(在Praxis der Sterilisation，Desinfektion-Konservierung，Thieme Verlag，1995，5th edition，pp.586-598中)描述了苯扎氯铵对兔健康皮肤的皮肤刺激作用；还描述了小鼠中各种类型皮炎的形成(J.Amer.Vet.Med.Ass.，1972，161(6)，652-655。小鼠中的皮炎和死亡偶然地暴露于季铵消毒剂中)。在J.Gen.Microbiol.，1967，48(3)，391-400(“Effectsof organic cations on the gram-negative cell wall and their bactericidalactivity with EDTA and surface active agents”)中表明了，季铵化合物的作用机理，其中明确描述了与细胞膜的相互作用并由此导致对其它物质渗透性的增加。

虽然在文献中原则上已经描述了通过加入金属离子，例如，镁离子或钙离子，氟喹诺酮的溶解度得到改善，但是在一些情况中氟喹诺酮的溶液在存储时仍然伴随有颗粒形成形式的已知沉淀。当使用避免沉淀或结晶的一般常规物质时，这同样发生。由此，例如使用在US5811130中所述的共溶剂或如EP-A507851中所述的含酸制剂不能避免在普多沙星溶液中形成颗粒。

此外，所述氟喹诺酮制剂对各种动物物种来说不是同样良好地可接受的，这样在小牛中测得的可接受性不能得出例如猪或狗或猫中的可接受性结果。这对相反情况来说也是正确的；狗可接受的注射液不必然可被猫或小牛接受。

与畜牧业(例如牛)相反，除目标局部发现外，注射液局部耐受性的评价在宠物(例如狗或猫)中是更关键的。由此，动物主任接受次要的局部不耐受性(例如肿胀、疼痛)在宠物业比畜牧业要显著低。此外，与家畜相比较，在宠物部门中发现的品种变种特别经常对皮下注射反应更敏感。在本文中，必须提及的是猫，其是高度敏感的动物物种。因此，不奇怪，绝大部分氟喹诺酮注射液对狗或猫是没效的，因为它们缺乏可接受性。