[发明专利]生产活性成分的固体分散体的改进方法

说明书

本发明涉及一种生产活性成分的固体分散体的方法，其包括将活性成分和基质形成剂供入挤出机并形成均匀的挤出物。 

一段时间以来，生产包括固溶液产物在内的固体药物剂型的连续方法是已知的且包括通过注塑或挤出，随后成型而将含有活性成分的聚合物粘合剂熔体转化为所需的药物剂型(例如参见EP-A-240904，EP-A-240906和EP-A-337256)。当活性成分具有低熔点和/或在熔融的聚合物粘合剂中的高溶解度时，在方法中获得令人满意的结果。具有低熔点的活性成分在接触聚合物粘合剂熔体时液化，且液化的活性成分可轻易地分散在聚合物粘合剂熔体中。或者，在熔融的聚合物粘合剂中具有高溶解度的活性成分轻易地溶解在聚合物粘合剂熔体中。 

当活性成分具有高熔点和/或在熔融的聚合物粘合剂中的有限溶解时，出现了问题。活性成分的充分分散可能需要挤出机机筒的高温、较长的混合时间和/或高剪切，以产生活性成分与聚合物粘合剂熔体的充分混合。尤其是当使用对剪切和温度敏感的活性成分时，这可导致局部过热和对产品的损害。必需的挤出机机筒高温的另一缺点为高的能量成本。 

此外，EP 0 580 860 B2描述了一种生产溶解在聚合物中的药物的固体分散体的方法，其中使用配有浆叶工具或捏合段的双螺杆挤出机。这类捏合段例如由以螺旋阶梯方式偏移放置的盘式凸轮组成。挤压物质通过盘形凸轮和挤出机外罩间窄的锥形间隙。因此在通过挤出机的过程中，使材料经受高的局部剪切力，这可导致活性成分和/或聚合物的过度降解。剪切还可引起挤出设备的过度磨损。 

本发明的目的为提供一种生产活性成分在基质形成剂，尤其是在聚合物中的固体分散体的方法，其具有改进的混合和均化能力。此外，应避免高温或高的局部剪切力。 

本发明的另一目的为提供一种生产活性成分在基质形成剂，尤其是在  聚合物中的固体分散体的方法，其中使活性成分和/或基质形成剂和/或辅助物质的降解最小化。 

本发明提供了一种生产活性成分的固体分散体的方法，其包括将活性成分和基质形成剂供入挤出机并形成均匀的挤出物。挤出机包括至少两个旋转轴，其中每个轴带有多个沿轴向一个在另一个之后放置的加工元件。加工元件限定如下区：(i)进料和输送区，(ii)至少一个反向螺纹区，以及(iii)排出区。进料和输送区位于最远的上游，接近挤出机的加料斗，所述至少一个反向螺纹区位于进料和输送区的下游，且排出区位于最远的下游，接近挤出机的排出开口。此处所用的术语“下游”指其中将材料在挤出机中输送的方向。 

加工元件可分开形成。它们可一个在另一个之后成串排列在挤出机的轴上。然而，加工元件还可整体形成。在该情况下，元件的表面结构形成了所述加工元件。 

根据本发明，限定反向螺纹区的加工元件包括至少一个基于螺杆型元件的反向螺纹元件，且其输送方向与挤出机的总的输送方向相反。“基于螺杆型元件”的反向螺纹元件意欲指其基本形状为螺杆元件形状的元件。该元件与常规已知的捏合元件或改变的捏合元件不同。捏合元件尤其允许提高挤出物在其外周脊(即外边缘)和挤出机机筒或钻孔之间的流动。基于螺杆型元件的本发明反向螺纹元件仅允许少量挤出物在螺杆边缘和挤出机机筒或钻孔之间流动。在常规捏合元件的实例中，接近于钻孔表面的元件的末端之间的间隙大于接近于钻孔表面的本发明反向螺纹元件末端之间的间隙。 

所述至少一个反向螺纹元件具有相对于螺杆型元件的反向螺纹，该螺杆型元件可配置在进料和输出区中并限定了挤出机的总的输出方向。 

此外，反向螺纹元件可优选不具有法线与总的输送方向平行且相对的平面表面区域。反向螺纹元件尤其可不具有垂直于总的输送方向的面。因此，它在表面方向方面也不同于捏合元件。此外，反向螺纹元件不具有垂直于总的输送方向的邻接面。

反向螺纹元件用于产生足够的背压以允许所需程度的混合和/或均化。设计反向螺纹元件以装载在挤出机中输送的材料。因此，它也可称作背压元件。反向螺纹元件可源自反向螺纹的螺杆，以使它们在与挤出机的总的输送方向相反的方向上输送材料。反向螺纹元件可与其它加工元件分开形成或与其它加工元件整体形成。 

令人惊讶地发现至少一个反向螺纹元件使得能够充分混合或均化。此外，可选择较低温度的挤出机机筒而不会使挤出物质量恶化。