[发明专利]光活性化合物和组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明总体上涉及光活性化合物和组合物，及其在光化学方法(例如 医学光疗法)中的应用。

背景技术

可见光和近红外(NIR)光在临床实践中的应用增长迅速。能够在电磁 波谱中的可见光、NIR或长波长(UV-A，>350nm)区域吸收或发射的化合 物在光学断层成像、内窥镜成像以及光疗方面具有潜在的用途。然而， 生物医学光学的主要优点在于其治疗方面的潜在作用。光疗已被证明是 用于治疗多种表面损伤(surface lesion)、包括外表面损伤和内表面损 伤的一种安全有效的方法。其功效与放射疗法相当，但不会对主要的非 靶器官具有放射毒性。

光疗已存在了多个世纪，并被用于治疗多种皮肤表面的疾病。早在 公元前1400年的印度，植物提取物(扫若仑(psoralen))与日光结合被用 于治疗白斑病。1903年，Von Tappeiner和Jesionek使用曙红作为光敏 剂，用于治疗皮肤癌、皮肤狼疮和女性生殖器湿疣。近年来，扫若仑与 紫外线A(低能量)照射结合已被用于治疗多种皮肤病，包括牛皮癣、类 牛皮癣、表皮T细胞淋巴瘤、湿疹、白斑病、斑秃(areata)和新生儿 胆红素血症(neonatal bilirubinemia)。尽管人们自从二十世纪初就已 认识到癌症光疗的潜在性，但为证明其安全性和功效而进行的系统性研 究仅从1967年治疗乳癌才开始。随后，Dougherty等人最终证实了使用 光动力性疗法(PDT)进行长期治疗是可行的。目前，还对光疗法用于治疗 一些诸如动脉粥样硬化和血管再狭窄(vascular restenosis)等的心血 管病症、用于治疗类风湿性关节炎、以及用于治疗一些诸如克隆氏病 (Crohn′s disease)等的炎症疾病进行了研究。

光疗法需要具有高吸光系数的光敏剂。这些化合物应优选地为化学 惰性的，并且只有在使用合适波长的光的照射下才被活化。光引发的选 择性组织损伤可在这些光敏剂直接地与靶组织结合或通过连接至一种生 物活性载体而与靶组织结合时被诱发。此外，如果光敏剂同时还是一种 化学治疗剂(例如蒽环类(anthracycline)抗肿瘤剂)，则可获得增强的治 疗效果。

有效的光疗剂应具有以下特性：(a)大的摩尔消光系数；(b)长的三 线态寿命；(c)单线态氧和/或其它反应中间体的产率高，所述其它反应 中间体即自由基、氮烯、卡宾、诸如碳鎓离子等的开壳层离子类型；(d) 向细胞组分中的有效的能量或电子转移；(e)不易在水环境中形成积聚； (f)有效的和选择性的损伤定位；(g)可从血液和非靶组织中快速清除； (h)低的全身性毒性；以及(i)无诱变性。

光敏剂通过两种不同的途径起作用，它们被称为1型和2型。1型 机理通过下图示出：

  

光致激发后，1型机理包括从光敏剂直接向细胞组分的能量或电子 转移，由此引起细胞死亡。光致激发后，2型机理包括不同的步骤，在 下图中示出：

    

  

在第一步中，通过光敏剂的三线激发态向围绕组织的氧分子传递能 量而生成单线态氧。第二步中，单线态氧与组织的碰撞促进了组织损伤。 在1型和2型机理中，光反应均经由光敏剂的最低三线态进行。因此， 有效的光疗中需要较长的三线态寿命。相对而言，为用于诊断成像，则 需要相对偏短的三线态寿命，以避免由光敏剂引起的对组织的光学损伤。

由肿瘤光疗剂引起的组织损伤的生物学基础已成为大量研究的主 题。已有多种对于组织损伤的生物化学机理的合理推测，尽管这些研究 中所采用的光敏剂的种类和数量相对较少。这些生物化学机理如下：a) 癌细胞上调低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，并且PDT试剂选择性地与 LDL和白蛋白结合；(b)类卟啉物质选择性地被增殖性新脉管系统吸收； (c)肿瘤常常含有数量增多的脂质体，因此能够与疏水的光敏剂结合；(d) “渗漏的”肿瘤脉管系统和减少的淋巴引流相结合引起卟啉累积；(e) 肿瘤细胞可能对卟啉积聚物的噬菌作用或胞饮作用具有增强的能力；(f) 与肿瘤相关的巨噬细胞很可能是肿瘤中光敏剂富集的主要原因；以及(g) 癌细胞可能由于光敏剂的引发而发生凋亡。在这些机理中，(f)和(g)是 最普遍的，并且在这两者中，人们一般一致地认为(f)是最可能的类卟啉 化合物的光疗作用被诱发的机理。