[发明专利]使用三唑化合物治疗炎症异常

说明书

发明人

马利纳·库尔斯和马赛尔·鲍格斯

发明领域

本发明涉及三唑化合物，以及使用三唑化合物治疗炎症和炎症相关异 常的方法。

发明背景

炎症是身体对损伤、过敏或疾病的第一反应。其急性形式的特征在于 疼痛、发热、发红、肿胀和功能缺失的典型症状。例如，刺激性皮炎是由 于直接接触引起刺激性物质所引起的皮肤炎症，其特征在于血流的提高、 发红和经表皮失水(TEWL)。

前列腺素在炎症进程中发挥了主要作用，抑制前列腺素的产生，特别 是PGG₂、PGH₂和PGE₂的产生已经成为发现抗炎药物的共同目标。然而， 在降低前列腺素所诱导的与炎症过程相关的疼痛和肿胀中发挥作用的常见 非类固醇抗炎药物(NSAIDs)也能够在影响其他与炎症过程不相关的前列 腺素调节的过程中发挥作用。因此，使用高剂量的一些最常见的NSAIDs 可产生严重的副作用，例如威胁生命的溃疡，这限制了它们的治疗潜能。 NSAID的一种替代是使用皮质类固醇，其具有更强的副作用，特别是在采 用长期治疗时。

肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-12(IL-12)和白介素(IL-1)是重要 的生物实体，这些被统称作促炎细胞因子。这些分子连同一些其他相关分 子介导了与传染剂的免疫识别相关的炎症反应。这些炎症反应在限制和控 制致病致病性感染中发挥着重要作用。

促炎细胞因子的水平提高还与许多自身免疫相关的疾病有关，例如中 毒性休克综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病和炎性肠病(Dinarello 等人，Rev.Infect.Disease6，51(1984))。通常，炎症的慢性提高引起或加 剧这些疾病中所观察到的许多症状。例如，炎症细胞攻击类风湿性滑液组 织，导致对软骨和骨的破坏(Koch等人，J.Invest.Med.43，28-38(1995))。 促炎细胞因子如TNF(其被分泌的无细胞形式也被称作TFNα)和IL-1β的 减少代表了一种用于这些疾病中的可接受的潜在的药物干涉的治疗方法。 目前在临床试验中有许多抗细胞因子疗法。在许多自身免疫疾病中已经证 明了使用针对TFNα的单克隆抗体的效果，例如类风湿性关节炎、克罗恩 氏病(Crohn′s disease)以及溃疡性结肠炎(Rankin，E.C.C.，等人，British J.Rheum.35，334-342(1997)和Stack等人，Lancet349，521-524(1997))。

IL-1已经被认为是许多疾病过程中的免疫效应分子。已经证明了IL-1 受体拮抗剂治疗类风湿性关节炎的功效(Antril，Amgen)。在人类临床试 验中已经显示IL-1受体拮抗剂降低了感染性休克综合征患者的死亡率 (Dinarello，Nutrition11，492(1995))。在滑液和骨关节的软骨基质中已经 检测到IL-1。IL-1的拮抗剂已经显示在多种关节炎实验模型中减少软骨基 质组分的降解(Chevalier，Biomed Pharmacother.51，58(1997))。

人干扰素诱导蛋白10(IP-10)是趋化因子CXC超家族的成员，并吸 引T-淋巴细胞和自然杀伤细胞。在牛皮癣中IP-10上调。特别地，牛皮癣 损伤的表皮角质细胞表达增高水平的IP-10。激活的角质细胞IP-10表达和 分泌的抑制能够代表对炎性皮肤病症治疗性干涉的新靶标。

IL-12是促炎性细胞因子，是由免疫效应细胞例如激活的单核细胞/巨 噬细胞和树突细胞、以及由角质细胞所产生的，其在诱导和维持I型T辅 助细胞变体(Th1)介导的多种皮肤疾病中发挥了关键作用。因此，在激活 的单核细胞中的抑制代表了治疗性干涉的新靶标。