[发明专利]α2受体激动剂（可乐定）与抗毒蕈碱药（奥昔布宁）联合用于治疗流涎

说明书

技术领域

本发明涉及药物联合及其在治疗流涎中的用途。

背景技术

患有严重神经功能障碍如运动障碍(例如脑瘫、外周神经肌肉疾病、面瘫、帕金森病、严重精神发育迟缓以及其它病况如中风和食管癌)的患者会遭受流涎(或流口水)，这是口腔中唾液和其它内容物的无意识丢失。流涎常见于患有神经功能障碍的个体中。例如，在约10％的患有脑瘫的患者中发生了社交上显著的流涎。超过3岁或4岁的持久性流涎认为是异常流涎。流涎由唾液分泌过多或吞咽能力受损而产生的；而吞咽能力受损在有运动功能障碍的患者中是个特殊的问题。

流涎引起言语障碍、进食和吞咽问题以及吸入。控制流涎在患有后流涎(posteriordrooling)的人中预防噎塞和哽喉是很重要的。运动受损的人可在日常生活中使用多种新的电子辅助设备进行沟通、行进以及提供更好的一体化和自理。对于那些流涎的人来说，不幸的是，很多辅助设备是通过口或面部操作来控制的。流涎可能引起社交孤独(socialisolation)和不能使用新设备。

流涎不仅对于流涎的人来说是令人烦恼和限制性的，而且对护理者来说也是问题。护理者必须擦净和控制口水，以及除去流涎者身体、衣物和周围设施上的口水。另外，护理者还必须非常小心以免暴露于体液如口水。

因此，公认的是流涎需要医学关注。目前的治疗包括施用抗胆碱能药(比如格隆溴铵和东莨菪碱、肉毒毒素注射剂)和手术。

在需要抗流涎作用(降低唾液分泌)的情况下，既不完全降低分泌作用也不阻止对食物等响应的唾液产生是合适的。通过施用抗胆碱能药有可能降低所产生的唾液的量，这已通过格隆溴铵(片剂)和东莨菪碱(皮肤贴片)的积极效果得到证实。虽然格隆溴铵是一种到达CNS有限的季铵化合物，但它仍不能被约20～25％的患者良好耐受。同样，东莨菪碱可被适度耐受几天，但是出现了多种全身性的副作用。施用格隆溴铵或东莨菪碱之后所产生的唾液非常粘稠，因此是令人不愉快的。

可乐定是一种α2肾上腺素受体激动剂，在临床上主要用作抗高血压药。其在中枢神经系统内起到降低交感神经对外周的紧张性的作用。除了降低血压和心率以外，可乐定还引起明显的镇静作用和口干。已表明可乐定可有效降低由氯氮平引起的流涎(Grabowski，1992，J.Clin.Psychopharmacol.，12，69-70；Praharaj等，2005，J.Psychopharmacol.，19，426-428)。17名帕金森患者口服给予可乐定(0.15mg)，发现流涎显著降低。在所述17名患者中有4名发生了副作用。

可乐定是众多的咪唑型化合物中的一种，所述咪唑型化合物在临床上用于治疗比如高血压、作为麻醉附带的镇静(麻醉前用药)、肌肉痉挛(强直)、以及鸦片制剂和酒精滥用的戒断症状等病症。其它这些化合物的实例是利美尼定、美托咪定、替扎尼定、莫索尼啶和洛非西定。所有这些化合物均通过兴奋脑中的α2肾上腺素受体而产生其临床作用并导致镇静性副作用和口干。