[发明专利]度洛西汀盐

权利要求书

1.式(I)的度洛西汀[(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺]与有机酸的盐，其基本不含式(II)的杂质(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺。

2.(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺柠檬酸盐(1∶1)，其基本不含式(II)的杂质(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺。

3.(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺富马酸盐(1∶1)，其基本不含式(II)的杂质(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺。

4.(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸盐，其基本不含式(II)的杂质(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺。

5.式(II)的N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺、其同位素标记的类似物及其酸加成盐。

6.式(II)的N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺、其同位素标记的类似物和酸加成盐作为化学对照物质的用途。

7.式(II)的N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺、其同位素标记的类似物和酸加成盐在度洛西汀活性药物成分及其酸加成盐的试验中以及在含有度洛西汀或其酸加成盐的医疗产品中的用途。

8.制备根据权利要求1-4的度洛西汀盐的方法，该方法将式(II)的度洛西汀游离碱在有机溶剂中与合适的有机酸反应并且将由此得到的结晶的度洛西汀盐分离。

9.根据权利要求8的方法，特征在于使用柠檬酸或富马酸作为有机酸。

10.根据权利要求8或权利要求9的方法，特征在于相对于度洛西汀游离碱的量，使用1.0-1.2，优选1.0mol当量的有机酸进行盐形成。

11.根据权利要求10的方法，特征在于盐形成在较小极性的溶剂中，例如在包含4-10个碳原子的脂族酯、醚或二烷基酮中，优选在乙酸乙酯、乙醚或丙酮中进行。

12.根据权利要求8的方法，特征在于使用(-)-扁桃酸用于盐形成。

13.根据权利要求12的方法，特征在于使用1.0-1.2摩尔当量的酸用于制备光学纯的度洛西汀的(-)-扁桃酸盐。

14.根据权利要求12的方法，特征在于在式(I)的外消旋度洛西汀拆分期间使用0.5-1.0摩尔当量、优选0.6-0.75摩尔当量的(-)-扁桃酸用于现场制备(-)-扁桃酸盐。

15.根据权利要求12-14的方法，特征在于在包含1-5个碳原子的脂族醇中或者在包含4-10个碳原子的脂族酯或二烷基酮中，优选使用乙醇来进行盐形成。

16.制备式(II)的N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺游离碱及其酸加成盐的方法，该方法包括在极性溶剂中将式(I)的度洛西汀与强无机酸反应。

17.根据权利要求16的方法，特征在于式(II)的化合物通过将式(I)的度洛西汀与溴化氢反应而制备。

18.根据权利要求17的方法，特征在于反应在乙酸、包含1-4个碳原子的醇、在水或在其混合物中进行。

19.根据权利要求17或权利要求18的方法，特征在于反应在25-100℃的温度下，优选在20-50℃的温度下进行。

20.制备基本不含式(II)的N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺的式(I)的外消旋度洛西汀的方法，该方法包括在有机溶剂中在升高的温度下将根据权利要求1-4任一项的度洛西汀盐与碱金属类氢氧化物反应。

21.根据权利要求20的方法，特征在于使用氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾作为碱金属类氢氧化物。