[发明专利]抑制乳腺癌干细胞的生长和转移

说明书

本申请要求2006年3月16日提交的美国临时申请序列号60/783,091的优 先权，其内容通过引用纳入本文。

发明领域

本发明一般涉及癌症领域，尤其涉及抑制乳腺癌干细胞的生长。

发明背景

上皮来源的癌症主要造成无法治愈的转移性疾病的癌症相关死亡。癌症干 细胞假说(Reya等，(2001)Nature 414：105)认为某些肿瘤的发生和持续是由于 组织干细胞的突变，这种突变导致不受控的无限增殖，在这种状态时所述干细 胞称为癌症干细胞(CSC)。长久以来都认为只有很少一部分肿瘤细胞能够无限 生长(约1/1000到1/5000的肺肿瘤细胞以及1/1,000,000的白血病细胞(Reya， (2001)；Dick，J.E.(2003)Proc Natl Acad Sci 100：3547；Marx，J.(2003)Science 301：1308)。现在有了非常好的证据证明，包括乳腺癌(Gudjonsson等，(2002) Genes Dev 16：693；Al-Hajj等，Proc Natl Acad Sci 100：3983；Dontu，G.等， (2004)Breast Cancer Res 6：R605；Ponti，D.，(2005)Cancer Res 65：5506)、 结肠癌(Kim等，(2005)Cell 121：823)、卵巢癌(Bapat等，(2005)Cancer Res 65： 3025)、肺癌(Kim等，(2005)Cell 121：823)、前列腺癌(Schalken，(2003)Urology 62：11)、白血病(Dick，J.E.(2003))、胶质瘤(Kondo等，(2004)Proc Natl Acad Sci 101：781；Singh，S.K.等，(2004)Nature 432：396)、视网膜母细胞瘤(Reedijk， M.，S.等，(2005)Cancer Res 65：8530)和肝细胞癌(Rosner，A.，K.等，(2002) Am J Pathol 161：1087)在内的许多癌症是由癌症干细胞增殖造成的。还已经从 确定的肿瘤细胞系分离出癌症干细胞(Gudjonsson等，(2002)Genes Dev 16： 693；Ponti，D.，(2005)Cancer Res 65：5506；Kondo等，(2004)Proc Natl Acad Sci 101：781)，它们保留了与原始分离它们的肿瘤相同的表型。若干癌症类型 的证据显示，在正常干细胞功能中显著的途径，尤其是Wht、Notch、Ssh(sonic hedgehog)、XIAP(X连锁凋亡抑制蛋白)在癌症干细胞(CSC)中变得“失调”(Reya 等，(2001)Nature 414：105；Dontu，G.等，(2004)Breast Cancer Res 6：R605； Rosner，A.，K.等，(2002)Am J Pathol 161：1087；Reya，T.等，(2005)Nature 434：843；Li，Y.，B.等，Proc Natl Acad Sci 100：15853；Yang，L.，Z.等，(2003) Cancer Res 63：6815；Liu，S.等，(2005)Breast Cancer Res 7：86；Mikaelian， L等，(2004)Breast Cancer Res 6：R668)。

筛查乳房造影术是鉴定女性乳腺癌非常有效的方法，预计2005年将在美 国鉴定出超过211,000例新的侵袭性乳腺癌病例和大约58,000例新的原位乳腺 癌病例(Society，A.C.Breast cancer Facts and Figures American Cancer Society 2005)。乳腺癌是女性的头号癌症死因(Sasco，A.J.(2003)Horm Res 60增刊3： 50)，每年有超过40,000人死于局部和远端转移造成的复发(Society，A.C.Breast cancer Facts and Figures American Cancer Society 2005)。乳腺癌复发与存在全身 性微小转移有关。治疗资源非常有限，因为仅能对30％的乳腺癌患者(HER2 阳性)联用赫赛汀与放疗和化疗来降低复发率(Bapat，S.A.等，(2005)Cancer Res 65：3025)。