[发明专利]新型制剂

说明书

要求保护的发明是由联合研究协议的各方作出或代表他们作出的，该联合研究协议在作出要求保护的发明之日或之前是有效的，且要求保护的发明是在联合研究协议范围内采取的行动的结果。联合研究协议各方的名称为Glaxo Group Limited of Greenford，England与3M Company ofSt.Paul，Minnesota。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2006年3月22日提交的美国临时专利申请60/784634的优先权，在这里引入其完整内容作为参考。

技术领域

本发明涉及新型药物气雾剂、其制备方法、在治疗中的用途、含有所述制剂的定量吸入器及生物相容性聚合物在减少含量一致性的变化和/或在所述制剂中提供提高的微粒分数(FPF)的用途。

背景技术

通过吸入的方式将包含例如悬浮或溶于载体中的药物的药物制剂向肺部递送，是一种重要的治疗包括如支气管哮喘与慢性阻塞性肺部疾病之类的普通病症在内的各种病症的方法。类固醇类、β₂-肾上腺素受体激动剂及抗胆碱能药属于这类向肺部递送的药物。通常以包含药物、一种或多种抛射剂及表面活性剂和/或例如乙醇的助溶剂的气雾剂来递送这类药物。

WO02/12265与WO02/12266公开了新型的抗炎与抗变应性的雄甾烷系列化合物，包括式(I)的化合物

或其溶剂化物，用于治疗和/或预防例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的疾病。预期提供式(I)化合物的药物气雾剂。

吸入的药用气雾剂可以制成悬浮剂，该悬浮剂含有一种或多种氟代烷烃(HFA)抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)与1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)。

处方开出的从定量吸入器(MDI)递送到病人的气雾剂药物的剂量始终符合生产者声称的规范并符合FDA及其它监管机构的要求，对于商业目的是重要的。换句话说，从罐中释放的每一剂量应该在严格的容限之内相同。因此，制剂在整个罐中充分均匀，而且甚至在储存后定量阀启动时释放的施用剂量在严格的容限之内保持相似，是重要的。所以，在市场销售的装置的使用寿命内释放的剂量的一致性是重要的。

在储存后，由于微粒分数(FPF)减少而出现的微粒药物的聚集问题可能是明显的。FPF是对具有到达肺部治疗部分的潜力的释放剂量的衡量。因此，FPF明显减少意味着对病人有用的药物的治疗有效量的减少，这是不希望的，而且最终可能是危险的。

不是足够稳定的悬浮剂经常产生高度的药物沉积。药物沉积可能出现在罐壁或定量吸入器的部件上，比如包括定量室或密封圈的阀部件。这种沉积可能不仅导致药物损失从而减少罐中可用于病人的总的药物含量，而且对装置的运行产生不利影响，产生阀的粘结、孔的堵塞或药物结块。结块的药物可能会随意地移动，从而以不可预知的方式增加给予病人的剂量。而且，为了处理这种沉积，可能需要对罐和/或阀进行广泛的改进。

制备药用悬浮剂中的一个公认的困难是在如HFA134a与HFA227的各种氟代烷烃(HFA)抛射剂中溶解足够量的表面活性剂。通常与氯氟烃抛射剂一起使用的表面活性剂，例如油酸，不会充分地溶于HFA134a或HFA227中。

例如，EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495、WO91/14422及WO92/00061公开了许多使用这类抛射剂系统的药用气雾剂。这些申请涉及用于通过吸入给药的加压气雾剂的制备，并寻求克服制剂中与使用HFA抛射剂有关的问题，尤其是不稳定性的问题。已经提出加入一种或多种诸如醇类、烷烃、二甲醚的佐剂、表面活性剂(包括氟化表面活性剂、羧酸及某些聚乙氧基化物)及甚至少量的常规的氯氟烃抛射剂。

尽管WO98/34596的记载涉及用于给药制剂的相对低分子量的生物相容性的、优选可生物降解的聚合物的使用，或WO94/21229公开了含有微粒药物及由羟基酸、巯基酸或氨基酸得来的分散助剂的药用气雾剂，仍需要提高含量一致性和/或包含式(I)化合物的气雾剂的FPF的佐剂。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，提出本发明。

一方面，本发明提供了一种药物气雾剂，其包含：

1)治疗有效量的式(I)的微粒药物

或其溶剂化物；

2)选自1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物的抛射剂；及