[发明专利]代谢紊乱的组合治疗

说明书

技术领域

本发明涉及一种代谢紊乱的组合治疗。

背景技术

糖尿病仍是一个主要的且愈加严重的公共健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。

用作针对PPAR-γ(过氧化物酶体增殖物激活受体-γ)的激动剂的药物可用于治疗II型糖尿病。它们降低血糖并从肌肉中清除引起胰岛素抵抗的脂质，不过代价是皮下脂肪的沉积增多和体重增加。PPAR-γ激动剂的临床应用也受到液体潴留的限制，液体潴留会增大心力衰竭的危险。在动物中，PPAR-γ激动剂的在治疗范围之内或仅稍稍超出治疗范围的剂量造成心脏增大。需要能有效解决胰岛素抵抗和胰岛衰竭等主要缺陷、与已有药物相比副作用更少或更温和的新型疗法。

WO 02/100341、WO/073611、WO 04/091486、2005年4月1日提交的美国专利临时申请第60/667,457号和2006年1月25日提交的美国专利临时申请第60/762,068号中公开了将某些化合物与罗格列酮或吡格列酮组合进行使用的方法，以上所有专利或专利申请均已受让给WellstatTherapeutics公司。

罗格列酮是一种PPAR-γ的直接激动剂，与其他的抗糖尿病药物组合销售，如作为(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)和(马来酸罗格列酮和格列美脲)销售。

发明内容

本发明涉及PPAR-γ的直接激动剂与式I化合物或其药用盐的组合治疗用途。

式I中，m是0、2或4。X是-OR⁷，其中R⁷是氢或具有1～3个碳原子的烷基；R⁶是氢、O或羟基；而且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组。作为选择，X是-NR⁸R⁹，其中R⁸是氢或羟基，R⁹是氢、甲基或乙基；R⁶是氢；而且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组。

本发明提供一种治疗患有选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化组成的组中的一种或多种疾病的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗该代谢疾病的组合量的式I化合物或其药用盐和PPAR-γ的直接激动剂。

本发明提供一种生物活性剂在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢综合征组成的组中的一种或多种疾病；或用于治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂或白内障或者减少这些疾病的发展机会；或用于治疗选自由高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的一种或多种疾病；其中，所述活性剂是式I化合物或其药用盐，并被配制成用于与PPAR-γ的直接激动剂以可有效治疗该代谢疾病的组合量组合。

本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化、动脉硬化组成的组中的一种或多种疾病，所述药物组合物包含可有效治疗所述疾病的组合量的式I的化合物或其药用盐和PPAR-γ的直接激动剂。

一种试剂盒，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的式I化合物或其药用盐、一个或多个单位口服剂量的PPAR-γ的直接激动剂和组合施用式I化合物或其药用盐与PPAR-γ的直接激动剂的说明书。

本发明部分地基于这样的观测结果：当用低剂量(如3mg/kg/天)的PPAR-γ的直接激动剂(如罗格列酮(RSG))和低剂量(如30mg/kg/天)的式I化合物(如化合物BI)的组合来治疗肥胖型糖尿病小鼠时，血糖可以降低至低于利用高剂量的这两者中的任何一种药剂时所能获得的水平。