[发明专利]美罗培南中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰 基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚 -2-烯-2-甲酸对硝基苄酯的制备方法，该化合物作为碳青霉素烯抗生素 (carbapenem antibiotic)(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷 基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 (美罗培南，meropenem，メロペネム)的合成中间体是很有用的。

背景技术

以下述通式(1)

[化1]

表示的(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰 基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚 -2-烯-2-甲酸对硝基苄酯，作为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3- 吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2-甲酸(美罗培南)有用的合成中间体而已知(专利文献1)，美罗培南对广范围 的病原菌显示出良好的抗菌作用，而且在活体内稳定性良好，因而是最被关 注的碳青霉素烯抗生素。

专利文献2公开了化合物(1)的分离方法，但从链烷酸烷基酯单独溶剂 中进行结晶化，分离的方法，即使在分离操作过程中添加不良溶剂也要在 20℃，长时间搅拌72小时以上，工业规模实施起来很不满意。

专利文献1：特开昭60-104088号公报

专利文献2：国际公开第2005/118586号小册子

发明内容

发明要解决的问题

本发明要解决的问题为发现一种可以短时间、高效率对化合物(1)进行 分离，且操作方便容易、可得到化合物(1)的制备方法。

解决问题的方法

本发明者们针对化合物(1)的制备方法经过潜心研究，结果发现，通过 使不引起化合物(1)以油状物析出的量存在的不良溶剂，可进行固体迅速析 出，可在短时间内分离化合物(1)。而且通过本发明得到的固体，无需经长时 间分离步骤就可得到，处理容易，作为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基 羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0] 庚-2-烯-2-甲酸(美洛培南)的合成中间体非常有用。

即，本发明涉及上述式(1)所示化合物的制备方法，其为从上述式(1)所 示的(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯 烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲 酸对硝基苄酯的良溶剂溶液和不良溶剂的混合液中，得到结晶度为99％以下 的上述式(1)所示化合物固体的方法。

以下对本发明进行详细叙述。

本发明包括步骤(A)，步骤(A)为将下述通式(1)：

[化2]

(以下简称化合物(1))所示(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰 基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯的良溶剂溶液与一定量不良溶 剂混合，得到结晶度为99％以下的上述式(1)所示化合物固体，所述不良溶剂 的量为，当与该良溶剂溶液混合时不使通式(1)所示化合物以油状物析出的 量。