[发明专利]眼内液标志物

说明书

相关申请的相互参照

本申请要求之前于2006年1月27日提交的第60/762,499号美国 临时申请，其整体在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及用于确定生物体生理状态的眼内液的分析和监测，从 而例如监测药物功效和动力学，以及为检测早期疾病或其它生理状态 而监测/定量在这样的分析中所鉴定的某些分子标志物和指纹。

发明概述

本发明涉及例如表征眼的生理状态的方法，包括检测玻璃体液中 一种或多种多肽或其片段的存在与否；表征眼的生理状态的方法，包 括检测玻璃体液中一种或多种生物标志物吸引物相关多肽或其片段的 存在与否；表征活系统的生理状态的方法，包括检测玻璃体液中一种 或多种多肽或其片段的存在与否；监测个体中的酪氨酸激酶抑制剂或 其它药物的功效的方法，所述个体已被给予所述抑制剂或药物，包括 测量从个体提取的玻璃体液样品中的所述抑制剂情况下的磷酸化多肽 或所述药物情况下的多肽的存在，其中所述个体已经被给予酪氨酸激 酶抑制剂、药物，或生物的、化学的、蛋白、抗体或其它治疗剂。

玻璃体积极参与病理状况的发展并含有可能与特殊视网膜病理学 相关的蛋白。这些蛋白已经被牵连在血管生成、经由增加的同渗容摩 的机械牵引和衰老中。保留在玻璃体中的蛋白提供眼组织状态的记录。

玻璃体液含有能够与诸如糖尿病视网膜病的特殊视网膜病理学相 关的蛋白。糖尿病视网膜病(DR)是工作成年人中视觉损失的最普遍诱 因。大多数1型糖尿病患者和超过60％的2型糖尿病患者最终发展成 视网膜血管异常。这些患者的20％至30％发展至活性增殖性糖尿病视 网膜病(PDR)和/或糖尿病性黄斑水肿。视网膜血管通透性(RVP)上升是 糖尿病性黄斑水肿的主要诱因和PDR中的特征性发现。虽然激光凝固 法手术和玻璃体切除术在减少视觉损失中非常有效，但是这些疾病的 早期诊断和预防性治疗仍是主要的未被满足的临床需要。接下来讨论 玻璃体蛋白组发现和玻璃体诊断测试的别的疾病应用。

湿性年龄相关黄斑变性(AMD)是年龄超过55岁的人群中失明的 主要原因。在发展成该疾病的湿性形式的人群中出现最严重的视觉损 失。湿性AMD的治疗和早期检测正在以空前的速度发展。这些新药 的研究已经清楚地表明，维持功能性视力的最好时机取决于从干性到 湿性AMD的转变的最早期的治疗。此外，干性AMD在发展至湿性 形式之前持续的时间通常变化很大(数十年的范围)。目前仅可通过主 观测试和血管造影术获得粗略指标。亟需检测和预测AMD的进展的 方法，所述方法能够用于增加已经使用的主观和成像指标。

关于调节引起湿性AMD患者中严重视觉退化的渗出性过程的生 化信号，人们知之甚少。某些数据表明VEGF(血管内皮生长因子)参与 这种过程，但几乎没有关于其它可能的因子的数据。在玻璃体、视网 膜和脉络膜中阻断VEGF的新药已经能够减缓该疾病的进程，但需要 开发永久终止疾病进程并最终逆转其一些效果的方法。理解湿性AMD 中的视网膜蛋白组会为较大地改进这种致盲性病症的治疗制造机会。

视网膜静脉阻塞是位于糖尿病视网膜病和黄斑变性之后的视觉损 失的主要原因。这些疾病的自然历史显著地变化。唯一的预测性参数 是视网膜血管灌注的粗糙测量。需要确定视网膜损伤的严重性阶段并 寻求会预测视觉后果的参数。这些参数会为治疗医师提供改进的指导。 另外，在开发目前仅有有限的治疗选择的疾病的新治疗方法时，这些 测试会至关重要。

黄斑囊样水肿(CMD)是一类引起视网膜损伤并在广泛多种的眼睛 症状中发生的黄斑水肿。执业医师和制药公司有强烈的兴趣开发CME 治疗。理解CME患者的眼内液蛋白组谱会提供预防和治疗的新机会。

尽管仅在美国每年就有数百万人患上白内障，但人们对控制白内 障发展的因子知之甚少。我们最近的发现显示，在玻璃体腔中发现了 被称为晶体蛋白(crystallin)的晶状体蛋白。还知道典型的老年型白内障 在去除玻璃体的凝胶部分(玻璃体液)后的数月之内形成。跟踪玻璃体 凝胶和去除凝胶后集聚的残留液的蛋白组可以导致能够预防白内障形 成的新因子的鉴定。这已经以多种方式成为眼科学的圣杯。

需要工具去跟踪直接或间接递送的眼内药物的药物动力学和跟踪 玻璃体和血清之间的眼/全身药物分配。因此会极大地促进药物开发和 改进，从而向开发视网膜症状的药物的快速成长的工业提供重要价值。