[发明专利]包含弱碱性药物和有机酸的药物递送系统

权利要求书

1.一种药物多颗粒剂型，其包含立即释放(IR)珠子、一种或多种持续 释放(SR)珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群，所述各珠子群 包含至少一种弱碱性药物和至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中所 述弱碱性药物包含pK_a为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约 200μg/mL的可药用含氮(N)治疗药物或其可药用盐，其中所述弱碱性治疗药 物和所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由 此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质(首先在0.1N HCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP) 溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在所述药物从所述剂型中完全 释放前不会耗尽。

2.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物的最佳最高剂 量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100，以及所述弱碱性药物被至 少一种可药用有机酸增溶，之后所述弱碱性药物被释放到不利的肠环境中， 所述弱碱性药物在所述不利的肠环境中几乎不溶，并且所述剂型在需要所 述药物的患者中在给药后的12-24小时内显示出适于每日两次或每日一次 给药方案的靶标药物动力学分布。

3.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中：

a)所述TPR珠子包含外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣涂布 在所述SR珠子上且包含水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述外部 包衣在药物释放发生前提供约2至约7小时的滞后时间；

b)所述SR珠子包含围绕IR珠子的SR(屏障)包衣，所述屏障包衣仅包 含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，所 述SR膜提供持续释放分布；

c)所述IR珠子包含涂布在屏障(SR)包衣的有机酸核芯粒子上的至少一 种弱碱性药物；

d)所述屏障包衣的有机酸核芯包含围绕有机酸核芯粒子的内部屏障包 衣，所述内部屏障包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水 溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合，其中所述内部屏障包衣提供持续释放 分布；以及

e)所述有机酸核芯粒子包含至少一种可药用有机酸，所述可药用有机酸 起到作为所述弱碱性药物的增溶剂的作用；

其中弱碱性药物与有机酸的比例为约5∶1至约1∶10。

4.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述药物多颗粒剂型呈口服崩 解片剂(ODT)的形式，并且进一步包含平均粒度不超过约400μm的快速溶 出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解剂和糖醇或糖或糖醇与糖的组合，所 述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过约30μm，其 中所述口服崩解片剂显示出以下性质：

i.脆碎度小于1％重量；以及

ii.当与口腔中的唾液接触形成包含多包衣珠子的柔滑混悬液时，崩解 时间为约60秒或更少。

5.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述TPR珠子不包括所述IR 珠子上的屏障(SR)包衣，由此在口服给药后使增溶的药物能够释放到药物几 乎不溶的不利肠环境中，以便在需要所述药物的患者中适于每日一次的给 药方案。

6.权利要求1的药物多颗粒剂型，其至少包含IR珠子群、第一TPR 珠子群和SR珠子群或第二TPR珠子群，其中IR珠子群与第一TPR珠子群 与SR珠子群或第二TPR珠子群的比例在约10∶90∶0和约40∶10∶50之间变化。

7.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性含氮(N)治疗药物具 有约5至14的pK_a和pH为6.8时不超过约200μg/mL的溶解度，所述弱碱 性含氮(N)治疗药物选自：镇痛药、抗惊厥药、抗糖尿病药、抗感染药、抗 肿瘤药、抗帕金森病药、抗风湿药、心血管药、CNS(中枢神经系统)兴奋剂、 多巴胺受体激动剂、镇吐药、胃肠药、精神治疗药、阿片样激动剂、阿片 样拮抗剂、抗癫痫药、组胺H₂拮抗剂、抗哮喘药和骨骼肌松弛药。