[发明专利]甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂

说明书

技术领域

本发明涉及显示优异的甘油三酯降低作用的甘油三酯降低剂和高 胰岛素血症改善剂。

背景技术

甘油三酯占据血液中的中性脂肪的大部分，在生理上在末梢组织 中用作能源。但是，甘油三酯血中浓度升高的高甘油三酯血症也作为 动脉硬化的危险因子而被认知，被采用为代谢综合征诊断基准。因此， 对于高甘油三酯血症或者其疑似患者，希望采用药物等将血中甘油三 酯降低到适当的浓度。

另外，高胰岛素血症是在糖尿病及糖尿病前期，胰腺的胰岛对高 血糖的代偿性胰岛素过度分泌所引起的疾病。胰岛素过度分泌的结果 引起胰腺激素分泌功能下降和在末梢组织中的糖利用能力下降，并且 导致因血中胰岛素被维持在高水平而引起的各种并发症，例如视网膜 症、肾病恶化和脂肪细胞等的分化诱导。因此，改善高胰岛素血症不 仅可防止上述那样的并发症，而且具有防止肥胖、特别是防止内脏脂 肪蓄积的效果，所以，希望出现有效的高胰岛素血症改善剂。

上述病态、疾病和近年其诊断基准被发表的代谢综合征(也称为 代谢性综合症或代谢综合征)密切相关，被归入高脂血症之类的生活 习惯病。在这里，代谢综合征的定义为，在内脏脂肪型肥胖的基础上， 合并有高血糖、高血压、高脂血症中的2种以上的状态。

他汀(statins)(HMG-CoA还原酶抑制剂)类被期望具有强大的 胆固醇降低作用，而用于高脂血症患者。

在这里，关于他汀类对中性脂肪的作用，作为与胆固醇降低作用 相伴随的作用，已知有轻度的甘油三酯降低作用(例如，参照非专利 文献1)。但是，由于他汀单独使用时甘油三酯降低作用不充分，因此 提出和例如贝特类药剂等其它的甘油三酯降低剂等并用的方案。但是， 甘油三酯降低作用强的贝特类药剂和他汀并用，以肾障碍患者为中心， 报告了横纹肌融解症发病的副作用，所以，该组应当谨慎给药。

另外，关于他汀类对胰岛素的作用，虽然作为与胆固醇降低作用 相伴随的作用，已知轻度的胰岛素抵抗性改善作用(例如，参照非专 利文献2)，但是尚不知道其具有改善高胰岛素血症那种程度的效果。 这样，由于单独采用他汀时的胰岛素抵抗性改善作用不充分，所以提 出和例如二甲双胍、格列酮(Glitazone)类等、其它的胰岛素抵抗性 改善剂和磺酰脲剂等血糖降低剂并用的方案。但是，胰岛素抵抗性改 善剂、血糖降低剂等与他汀的并用难以控制血糖，可能引起致命的低 血糖状态发病，所以，该组合也应当谨慎给药。

一般而言，在高脂血症、糖尿病、代谢性综合症等患者中，发生 伴有肥胖和代谢功能下降的高甘油三酯血症，同时，多并发胰腺对于 高血糖的代偿性胰岛素分泌功能亢进引起的高胰岛素血症，所以，通 过和作为高脂血症治疗剂的他汀并用，能够谋求减轻副作用、并且有 效地促进甘油三酯降低作用的药剂和促进高胰岛素血症改善作用的药 剂。

另一方面，钙拮抗药被用作高血压症和心绞痛的治疗药物，但从 其作用机理出发，不能期待应用其甘油三酯降低作用和高胰岛素血症 改善作用。而关于钙拮抗药之一的苯磺酸氨氯地平，反而有使高血压 患者的甘油三酯值升高的报告(参照非专利文献3)。另外也有报告， 氨氯地平对高血压患者的血浆中甘油三酯值不产生有意义的影响(参 照非专利文献4)。还有报告，在动物模型中，将苯磺酸氨氯地平投与 果糖负荷高甘油三酯血症大鼠，也没有表现出有意义的甘油三酯降低 作用和高胰岛素血症改善作用(参照非专利文献5)。

另外，钙拮抗药的主要作用在于与细胞膜的电压依赖性钙通道选 择性结合，使流入细胞内的钙离子减少，从而使冠状血管和末梢血管 的平滑肌松弛，造成血压降低作用，尚不知道其是否存在直接的脂质 分解作用或胰岛素生物合成、分泌及分解作用。