[发明专利]制备度洛西汀中间体(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法

说明书

相关申请交叉引用

本专利申请要求以下美国临时专利申请的权益：2006年2月13日提交的60/773,065，2006年3月27日提交的60/786,488，2006年4月4日提交的60/789,380，2006年4月10日提交的60/791,102和2006年6月19日提交的60/815,167，这些申请通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明提供制备度洛西汀中间体的方法。本发明还提供使度洛西汀中间体转化成盐酸度洛西汀的方法。

发明背景

度洛西汀是神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的双再摄取抑制剂。它有治疗压力性尿失禁(SUI)、抑郁和疼痛控制方面的应用。盐酸度洛西汀具有以下化学名称：(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，并且结构为：

度洛西汀碱及其制备方法公开于美国专利5,023,269(US′269)。欧洲专利457559和美国专利5,491,243(US′243)及6,541,668提供制备度洛西汀碱的改良合成路线。US′269描述根据以下方案制备度洛西汀碱，制法是使(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺和氟萘与氢化钠在DMA中反应(步骤a)，随后用氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯脱甲基化(步骤b)，并进行碱水解(步骤c)：

度洛西汀碱转化成它的盐酸盐描述于美国专利5,491,243和Wheeler WJ.等人，J.Label.Cpds.Radiopharm，1995，36，312。在两种情况下，反应均在乙酸乙酯中进行。

在美国专利5,362,886中，在步骤a)所述的方法在氢化钠存在下在钾盐存在下进行，如苯甲酸钾或乙酸钾。在US′668中，在步骤a)所述的方法在110℃在叔丁醇钾和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或N-甲基吡咯烷中进行。在WO公布04/056795中，这一步骤在相转移催化剂和碱存在下在DMSO中进行(实施例1和4)。

以上专利和公布中所述方法的缺陷包括使用氢化钠，使用氢化钠需要特殊处理和安全条件，因为氢化钠与水剧烈反应，释放和点燃氢，还使用1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷或相转移催化剂，这又造成高成本。

因此，用安全试剂合成度洛西汀中间体和盐酸度洛西汀的成本有效方法非常合乎需要。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供一种制备(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，所述方法包括使(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(AT-OL)与碱和萘在极性非质子溶剂中化合，以得到DNT，其中碱选自碱金属氢氧化物、钠金属醇盐、锂金属醇盐，萘选自1-氟萘、1-氯萘及其混合物，极性非质子溶剂选自C5-C8芳族烃、离子液体、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、环丁砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯及其混合物，其中反应在没有相转移催化剂存在下进行。

本发明还提供制备度洛西汀或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括根据以上方法制备DNT或其盐，并使DNT转化成度洛西汀或药学上可接受的盐。

发明详述

本文所用术语“AT-OL”指(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺。

本文所用术语“DNT”指(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。

本发明提供一种制备DNT或其盐而不使用氢化物碱或相转移催化剂的方法。本发明的方法适合在工业规模使用。

在一个实施方案中，通过使AT-OL、碱(具体为碱金属氢氧化物、钠金属醇盐、锂金属醇盐)和1-氟萘或1-氯萘及选自C₅-C₈芳族烃、离子液体、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、环丁砜、硝基甲烷和碳酸丙烯酯的极性非质子溶剂化合，进行DNT制备。此实施方案在没有相转移催化剂存在下进行。

优选将AT-OL溶于极性非质子溶剂，然后使溶液与碱化合，使此化合物进一步与1-氟萘或1-氯萘化合，以得到反应混合物。

优选碱为氢氧化钾(KOH)、甲醇钠或氢氧化钠(NaOH)。为了增加化学收率，碱可分批加入。