[发明专利]用作肾素抑制剂的取代的4-苯基哌啶

说明书

本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶类化合物、所述化合物的制备 方法以及所述化合物作为药物、特别是作为肾素抑制剂的用途。

已知哌啶衍生物用作药物，例如WO97/09311。然而，尤其当涉 及抑制肾素时，仍然需要强效的活性成分。在本文内容中，改进药代 动力学性质是最重要的。涉及更高生物利用度的这些性质为例如吸 收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。

因此，本发明提供以下通式的取代的4-苯基哌啶类化合物及其 盐，优选其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为直链C_1-8-烷酰氧基、直链C_1-8-烷氧基、直链C_1-8-烷氧基-直 链-C_1-8-烷氧基、直链C_1-8-烷氧基羰基氨基、直链C_0-8-烷基羰基氨基、 任选N-一-C_1-8-烷基化氨基或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基或羟基或直链ω- 羟基-C_1-8-烷基。

在文献中，直链有时亦称线性或无支链。本文所用直链C_1-8-烷酰 氧基为直链C_0-7-烷基羰基氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基 和丁酰氧基。直链C_1-8-烷基的实例分别为甲基、乙基、正丙基、正丁 基、正戊基和正己基。直链ω-羟基-C_1-8-烷基的实例分别为羟甲基、2- 羟乙基、3-羟基-正丙基、4-羟基-正丁基、5-羟基-正戊基和6-羟基-正 己基。直链C_1-8-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧 基等基团。直链C₀-C₈-烷基羰基氨基的实例为甲酰基氨基(甲酰氨基)、 乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁基羰基氨基等。任选N-一-C_1-8-烷基化 氨基或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基，优选为任选N-一-直链-C_1-8-烷基化氨 基或N，N-二-直链-C_1-8-烷基化氨基，可为例如氨基、甲基氨基、二甲 基氨基、乙基氨基、甲基乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、正戊 基氨基或正己基氨基。

盐主要为式(I)化合物的药学上可用的盐或无毒盐。术语“药学上 可用的盐”包括与无机酸或有机酸的盐，无机酸或有机酸例如盐酸、氢 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、 酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

具有成盐基团的化合物的盐特别为酸加成盐、与碱的盐或者在多 个成盐基团存在时，在某些情况下还可为混合盐或内盐。