[发明专利]生产超极化的羧酸盐和磺酸盐的方法

说明书

本发明涉及用于生产超极化的羧酸盐或磺酸盐或其混合物的动 态核极化方法，其中所述用于本发明的方法的羧酸盐或磺酸盐包含某 些无机阳离子。本发明还涉及用于该方法的组合物。

磁共振(MR)成像(MRI)已成为特别吸引医师的成像技术，因为它 以非侵入性的方式获得患者的身体或其部分的图像，并且不会使得患 者和医护人员暴露于可能有害的射线诸如X-线中。由于它的高质量图 像，MRI是对于软组织和器官有利的成像技术，并且它能辨别正常与 病变组织，例如肿瘤和损伤。

可用或不用MR造影剂进行MRI。然而，经对比增强的MRI通 常使探测更小的组织变化成为可能，这使其成为探测早期变化如小的 肿瘤或转移的强大工具。

几种类型的造影剂已经用于MRI。可溶于水的顺磁性金属螯合 剂，例如，钆螯合物，如Omniscan^TM(GE Healthcare)是广泛使用的 MR造影剂。由于它们的低分子量，当将它们给予血管时，它们迅速 分布于细胞外间质(即血液和组织间隙)。它们也相当迅速地从身体中 清除。

另一方面，血池MR造影剂，例如超顺磁性氧化铁颗粒，滞留在 血管中延长的时间。已经证明，它们在肝脏中非常有益于增强反差， 但也检测出毛细血管渗透性异常，如，为肿瘤血管新生引起的肿瘤中 “渗漏的”毛细血管壁。

尽管上述的造影剂具有无异议的卓越特性，但是它们的应用并非 无任何风险。虽然顺磁性金属螯合物通常具有高度稳定性常数，但在 给药后毒性金属离子可能在体内释放。再有，这些类型的造影剂显示 差的特异性。

WO-A-99/35508公开对患者采用高T₁剂的超极化溶液作为MRI 造影剂的MR研究方法。术语“超极化”意指，提高存在于高T₁剂中的 NMR活性核，即具有非零核自旋的核，优选¹³C-或¹⁵N-核的核极化。 一旦提高了NMR活性核的核极化，这些核的激发态和基态核自旋状 态之间的总体粒子数差(population difference)显著增加，因此MR信号 强度成百倍因子及以上的地放大。当使用超极化的富含¹³C-和/或¹⁵N- 高T₁剂时，它们将基本上不受背景信号的影响，因为自然丰富的¹³C 和/或¹⁵N可以忽略不计，因此图像反差将有利地大。常规MRI造影 剂和这些超极化的高T₁剂的主要差别是，前者的对比变化是由于影响 身体中水质子的弛豫时间引起的，而后一类试剂可被认为是非放射性 示踪剂，因为获得的信号单独由该试剂引起。

在WO-A-99/35508中，公开了用作MR成像剂的多种可能的高 T₁剂，包括非-内源性和内源性化合物，如乙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐 或葡糖酸盐、糖如葡萄糖或果糖、脲、酰胺、氨基酸如谷氨酸盐、甘 氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸盐、核苷、维生素如抗坏血酸、青霉素衍 生物和磺胺类。还声称代谢循环，诸如柠檬酸循环中的中间体如反丁 烯二酸和丙酮酸是用于代谢活性的MR成像的优选成像剂。

在人和非人动物体内代谢过程起作用的超极化的MR成像剂具有 重大的意义，因为这些超极化的成像剂可用于体内MR研究中获得有 关组织代谢状态的信息，即它们用于代谢活动的体内成像。例如，组 织代谢状态的信息可被用于辨别健康和病变组织。

丙酮酸盐是在柠檬酸循环和超极化的¹³C-丙酮酸盐转化为其代谢 物超极化的¹³C-乳酸盐中起作用的化合物，超极化的¹³C-碳酸氢盐和 超极化的¹³C-丙氨酸可用于人体代谢过程的体内MR研究。例如，如 在WO-A-2006/011810中详细描述的那样，超极化的¹³C-丙酮酸盐可 用作体内肿瘤成像的MR成像剂，并且如在WO-A-2006/054903中详 细描述的那样，通过MR成像用于评估心肌组织生存能力。

必须强调的是，超极化成像剂的信号由于弛豫以及(当给予患者体 内时)被稀释而衰减。因此生物体液(如血液)中的成像剂T₁值必须充分 长(或用WO-A-99/35508的话来说是充分高)，以使试剂能够以高度超 极化的状态分布至患者身体中的靶位点。除了成像剂具有长T1值外， 达到高度极化水平是非常重要和有利的。