[发明专利]具有抗癌活性的经取代的喹唑啉

说明书

本发明涉及具有B-Raf抑制活性并因此可将其抗癌活性用于人体或 动物体的治疗方法中的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所 述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药学组合物以及涉及其在 制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。

经典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶(MEK)、胞 外信号-调节激酶(ERK)途径在各种依赖细胞成分的细胞功能包括细胞 增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成的调节中起中心作用(在 Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62中评述)。在这 个途径中，在结合于负载鸟苷三磷酸(GTP)的Ras时Raf家族成员被募 集于细胞质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化 并且激活MEKs，后者又磷酸化和激活ERKs。当激活时，ERKs自胞质 转移至胞核，导致磷酸化并且调节转录因子例如Elk-1和Myc的活性。

已报道通过诱导无限增殖化、生长因子-非依赖性生长、非易敏于生 长-抑制信号、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡， Ras/Raf/MEK/ERK途径贡献于致瘤表型(在Kolch等，Exp.Rev.Mol. Med.，2002年，四月25日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm 中评述)。事实上，在所有人肿瘤的大约30％中ERK磷酸化被增强 (Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可为所述途径关键成员的 过度表达和/或突变的结果。

三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型已被报道为Raf-1/c-Raf、 B-Raf和A-Raf(在Mercer和Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653， 25-40中评述)，它们的基因被认为由基因复制引起。所有三种Raf基因 在大多数组织中表达，伴随在神经元组织中B-Raf和泌尿生殖组织中 A-Raf的高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠但是具有不同 的生物化学活性和生物功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999， 253，34-46)。对正常的鼠发育需要所有三种Raf基因的表达，然而对完 成妊娠需要c-Raf和B-Raf两者。由于被内皮细胞增加的细胞凋亡引起 血管出血，B-Raf-/-小鼠在E12.5下死亡(Wojnowski等，Nature Genet.， 1997，16，293-297)。B-Raf为报道的参与细胞增殖的主要同工型和致癌 Ras的首要靶标。已鉴定专有地用于B-Raf的激活体细胞错义突变，在 恶性皮肤黑素瘤中有66％发生率发生(Davies等，Nature，2002，417， 949-954)并且也存在于广泛范围的人类癌症中，包括但不限于乳头状甲 状腺瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌 (Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature， 2002，417，949-954)。在B-Raf中最常发生的突变(80％)为在600位谷氨 酸用于缬氨酸替代。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性并被认为解偶 联来自包括Ras的上游增殖驱动和导致ERK的组成激活的生长因子受 体激活信号的Raf/MEK/ERK。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies 等，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.， 2004，64，2338-2342)中转化并且也已显示为对黑素瘤细胞生存力和转化 是必需的(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为 Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动者，B-Raf代表依赖这个途径的肿瘤 可能的介入点。

AstraZeneca申请了一些涉及BRaf抑制剂的国际申请： WO 2005/123696、WO 2006/003378、WO 2006/024834、WO 2006/024836、 WO 2006/040568、WO 2006/067446和WO 2006/079791。本申请基于 一类新的BRaf抑制剂的化合物并且期望这些化合物具有有益有效的代 谢和/或毒理学特征，使得它们特别适于体内给予温血动物，例如人。