[发明专利]包含A)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和B)THR315LLE激酶抑制剂的组合

说明书

本发明涉及包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b)抑制Thr315Ile Bcr-Abl的物质(“Thr315Ile抑制剂”)的药物组合以及该组合在涉及Abl酪氨 酸激酶活性的增殖性疾病、例如其中表达Bcr-Abl或TEL-Abl融合蛋白的那 些中的用途。这类增殖性疾病包括肿瘤、骨髓瘤、白血病等。

尽管对增殖性疾病患者而言有很多种治疗选择，但是仍然需要有效且 安全的抗增殖剂和它们在组合治疗中的优选用途。

现在已经发现，AMN107和抑制Thr315Ile Bcr-Abl的物质的组合将为 白血病患者、尤其是有表达Bcr-Abl的突变形式风险的慢性髓性白血病 (“CML”)患者或者其中已经出现突变形式的那些患者提供额外的益处。这 是因为AMN107抑制Bcr-Abl的大多数突变形式(目前评价了33种中的32 种)，仅有Thr315Ile突变体对AMN107耐药，因此，AMN107和Thr315Ile 抑制剂的组合将是非常有益的。该药物组合应当为表达突变的Bcr-Abl的 CML和急性淋巴细胞白血病(“ALL”)患者提供提高的效能并且为有出现 Bcr-Abl突变体驱动的疾病风险的患者提供改善的预后。

发明概述

现在已经发现，包含a)至少一种嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b) Thr315Ile抑制剂(例如如下文所定义)的组合对增殖性疾病如肿瘤、骨髓瘤、 白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎(sclerodermitis)和纤维变性具有有 益作用。

发明详述

本发明涉及式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及这类化合物的N-氧 化物或可药用盐在制备用于治疗激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途：

其中：

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧 基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂代表氢、任选被一个或多个相同或不同基团R₃取代的低级烷基、环 烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1 个氧原子和0或1个硫原子的单环或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的 或者被单或多取代；

并且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨 甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷 基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1 个硫原子的单环或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取 代；

或者其中R₁和R₂一起代表：任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、 羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基 或嘧啶基所单或二取代的具有4、5或6个碳原子的亚烷基；苯并具有4或5 个碳原子的亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1 个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、 苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基- 低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基 羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基所取代；

R₄代表氢、低级烷基或卤素。

上下文中所用的通用术语在本公开内容的上下文中优选具有以下含 义，另有说明除外：

前缀＂低级＂表示具有最多且包括最大值7个、尤其是最多且包括最大 值4个碳原子的基团，所述的基团是直链或者具有一个或多个分支的支链。

当复数形式用于化合物、盐等时，这也用于表示单一化合物、盐等。

在(R)-、(S)-或(R，S)-构型中、优选在(R)-或(S)-构型中可以存在任意不 对称碳原子。因此，化合物可以作为异构体的混合物或者作为纯异构体、 优选作为对映异构体纯的非对映异构体而存在。

本发明还涉及式A化合物的可能的互变异构体。

低级烷基优选是具有1个且包括1个至最多7个且包括7个、优选1个且包 括1个至4个且包括4个碳原子的烷基，并且是直链或支链；优选低级烷基是 丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基 或甲基。优选低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。

低级酰基优选是甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。