[发明专利]用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌的7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合轭合物无效

专利信息
申请号: 200780012790.3 申请日: 2007-02-09
公开(公告)号: CN101420963A 公开(公告)日: 2009-04-29
发明(设计)人: 赵洪;玛丽亚·B·鲁比奥;普贾·萨普拉;乌德春 申请(专利权)人: 安佐制药股份有限公司
主分类号: A61K31/765 分类号: A61K31/765;A61K31/785;A61K9/14
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 张平元
地址: 美国新*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 用于 治疗 乳腺癌 结肠 直肠癌 胰腺癌 卵巢癌 肺癌 乙基 10 羟基 喜树碱 聚合 轭合物
【权利要求书】:

1.式(I)的化合物

其中

R1、R2、R3和R4独立为OH或(L)m-D;

L是双官能连接基,其中L是甘氨酸残基、丙氨酸残基、蛋氨酸残基或 肌氨酸残基;

D是7-乙基-10-羟基喜树碱

m是正整数,和

n是28到341的正整数,以使得化合物的聚合部分具有5,000到60,000 道尔顿的分子量,

条件是R1、R2、R3和R4不全为OH。

2.根据权利要求1的化合物,其中m为1到10。

3.根据权利要求1的化合物,其中m是1。

4.根据权利要求1的化合物,其中n是114到227,以使得化合物的 聚合部分具有20,000到40,000道尔顿的分子量。

5.根据权利要求1的化合物,其中n是227,以使得化合物的聚合部 分具有40,000道尔顿的分子量。

6.根据权利要求1的化合物,选自

7.根据权利要求1的化合物,具有下式

8.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的用 途。

9.根据权利要求8的用途,其中所述癌症为实体瘤。

10.根据权利要求8的用途,其中所述癌症选自:淋巴瘤、肺癌、急性 淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、卵 巢癌和胃癌。

11.根据权利要求8的用途,其中所述癌症选自:淋巴瘤、小细胞肺癌、 急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、 卵巢癌和胃癌。

12.根据权利要求9、10或11的用途,其中所述癌症为转移性疾病。

13.根据权利要求10或11的用途,其中所述癌症是乳腺癌且所述权利 要求1的化合物是

14.根据权利要求13的用途,其中所述化合物的给药量为5到20mg/kg/ 剂量,基于7-乙基-10-羟基喜树碱的重量。

15.根据权利要求10或11的用途,其中所述癌症是结肠直肠癌且所述 权利要求1的化合物是

16.根据权利要求15的用途,其中所述化合物的给药量为10到30mg/kg/ 剂量,基于7-乙基-10-羟基喜树碱的重量。

17.根据权利要求10或11的用途,其中所述癌症是胰腺癌且所述权利 要求1的化合物是

18.根据权利要求17的用途,其中所述化合物的给药量为10到30mg/kg/ 剂量,基于7-乙基-10-羟基喜树碱的重量。

19.根据权利要求8的用途,其中所述化合物以1mg/kg/周至100mg/kg/ 周的量给药,基于7-乙基-10-羟基喜树碱的重量。

20.根据权利要求8的用途,其中所述化合物以2mg/kg/周至60mg/kg/ 周的量给药,基于7-乙基-10-羟基喜树碱的重量。

21.制备多臂聚合前药的方法,包括

(a)提供一当量包含可用的20-羟基的喜树碱或喜树碱类似物和一当量或 多当量的包含可用的羧酸基的双官能连接基;

(b)在惰性溶剂中使两种反应物在偶联剂和适宜的碱的存在下反应形成 具有可用的氨基的喜树碱双官能连接基中间体;和

(c)相对于下式活化聚合物的每个活性位点,使一当量或多当量的所得中 间体与一当量的下式的活化的聚合物反应,

在有效形成具有以下结构的多臂聚合前药的条件下反应

其中

R1、R2、R3和R4独立为OH或(L)m-D;

L是双官能连接基,其中L是甘氨酸残基、丙氨酸残基、蛋氨酸残基或 肌氨酸残基;

D是7-乙基-10-羟基喜树碱;

m是正整数;和

n是28到341的正整数,以使得化合物的聚合部分具有5,000到60,000 道尔顿的分子量;

条件是R1、R2、R3和R4不全为OH。

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