[发明专利]青蒿素衍生物的二聚物，它们的制备与它们的治疗应用

说明书

本发明涉及青蒿素衍生物的二聚物，它们的制备与它们的治疗应用。

更特别地，本发明涉及青蒿素衍生物的二聚物，它们具有抗癌活性， 尤其具有细胞增殖的抑制活性。

迄今为止，化疗中使用的大多数商品化合物有副作用、病人耐药性或 抗药性等严重问题。因此，非常需要一些新类的能作为抗癌剂起作用的化 合物。

在这些天然产品中，青蒿素是一种倍半萜内过氧化物，它是在1971年 由黄花蒿分离得到的，并具有一些抗疟的性质。已制备某些简单衍生物， 例如二氢青蒿素或蒿甲醚，特别具有抗疟性。除了这种活性外，已证明青 蒿素的某些衍生物和二聚物具有抗癌性(J.Med.Chem.2003，46，987-994； 专利US 6790863)。

本发明打算解决的问题是得到具有抗癌活性的呈青蒿素二聚物形式的 新产品。

本发明的目的在于符合通式(I)的产品

式中：

a)A是二价基团，选自-S-、-SO-、-SO₂-、-NR_a-、-N⁺(O^-)R_a-、CONR_a-、 -NR_aSO₂-、-CO-、-COO-、-NR_aCONR_b-、-NR_aSO₂NR_b-、OP(O)(OR_a)O-、 -OCONR_a-、-OCOO-、-O-、-C(＝N-OR_a)-、环氧基团、(C₁-C₆)亚烷基、(C₁-C₆) 亚烯基、(C₁-C₆)亚炔基、(C₃-C₈)环亚烷基、(C₄-C₈)环亚烯基、亚芳基、杂 亚芳基、杂环基团，后面九个基团可以任选地被一个或多个取代基R_a或 R_b取代：

b)X₁和X₂相同或不同，选自N、O、S；

c)B₁和B₂相同或不同，代表基团-(CF₂)_P-R_c，其中R_c独自是F、(C₁-C₆) 烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环烯基、芳基、 杂芳基、杂环基、-COR₁、-COOR₁、-CONR₁R₂、-OR₁、-SR₁，这些基团 可以任选地被一个或多个相同或不同R_a或R_b取代基取代，p取值1、2或 3；

d)n₁和n₂相同或不同，取值0、1、2、3或4；