[发明专利]用于诱导产生抗淀粉样β肽抗体的肽疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及免疫原性优异、可有效的诱导产生抗淀粉样β肽(以下简称为“Aβ”)的抗体的肽，及含有上述肽作为有效成分的组合物及其用途。具体而言，涉及一种有效诱导抗B细胞上针对Aβ的特定的抗原表位的抗体的肽、及以该肽作为有效成分的以阿尔茨海默病为典型的神经病变疾病的预防/或治疗用组合物。

背景技术

在老龄化迅速发展的各发达国家，认知疾病的患者数量的急剧增加已经成为了严重的问题。该认知类疾病可分为起因于脑血管障碍的脑血管性认知疾病和阿尔茨海默症。其中，阿尔茨海默症在老年性认知疾病的发病原因中占大多数，是一种导致患者产生记忆障碍或运动障碍并显著降低QOL的疾病。且在疾病的治疗之外还必需大量护理，是一种不仅会造成医疗花费，而且使患者本人及以其家族为代表的护理者蒙受大量时间损耗、劳动机会的损失和精神上的负担等造成各种社会负担的疾病。上述阿尔茨海默症是一种没有根本性的治疗方法的严重的神经病变性疾病的一种，病理为由40个(序列表中的序列编号1)或42个(序列表中的序列编号2)氨基酸构成的Aβ在中枢神经中积蓄，是以所谓“老人斑”的色素沉着及神经原纤维变化和神经细胞的变性和脱落为特征的疾病。阿尔茨海默症的治疗中，正在实施的有采用胆碱酯酶抑制剂的治疗、及采用抗高血脂症药物或乙基EPA等脑神经保护剂的临床试验。

为了对其进行根治，以在阿尔茨海默症中起到主要作用的Aβ为标靶分子的疫苗的开发也正在进行中(参照例如Agadjanyan、M.G.等，Journal of Immunology，第174卷，第3号，第1580～1586页(2005年))。另外，人类抗Aβ单克隆抗体、DNA疫苗或CpGDNA等新型佐剂、口服给药用肽疫苗等的开发也在进行中。但是，由于DNA疫苗具有主要组织相容性复合体抗原(以下简称为“MHC”)I型限制性，很容易诱导细胞毒性T细胞的活化，而肽疫苗由于免疫原性较弱而缺乏有效诱导抗Aβ的抗体的能力，在抗体的诱导中必须采用佐剂，当抗原为较大的高分子时，多数含有T细胞及B细胞表位，对于上述表位的免疫反应很有可能引起不希望发生的炎症反应，存在因此导致的脑膜炎等副作用的风险，因此仍然不能被确立作为阿尔茨海默症的根本的治疗方法。另外，Aβ虽然还已知与阿尔茨海默症以外的各种疾病的发病和恶化相关，但上述疾病的预防法或治疗方法仍然没有确立。

另一方面，本发明者们为了解决上述问题，公开了在氨基酸末端侧含有T细胞表位的氨基酸序列、隔着连接肽在其羰基末端侧含有B细胞表位的氨基酸序列的多肽上具有细胞结合基序的氨基酸序列肽疫苗，可以诱导产生抗Aβ肽的抗体，并被用于阿尔茨海默症的治疗(参照国际公开WO 2004/87767号说明书)。但是，在该国际公开WO2004/87767号说明书中，未记载有用于解决该问题的肽疫苗的具体的氨基酸序列，并且也已经证明即使以国际公开WO 2004/87767号说明书中记载的重复、位移型(shift)多抗原限制位点型肽(序列表中的序列编号3所示的Overlapping Multiagretope Peptide，以下简称为“OMP”)或人免疫缺陷病毒(以下简称为“HIV”)来源的具有Gag蛋白质第298-312位的氨基酸的序列的多肽(序列表中的序列标号4，以下简称为“Gag”)作为T细胞的表位进行使用，诱导产生抗Aβ的抗体的能力也很弱。另外，为了利用上述多肽作为疫苗，在尽量多数的阿尔茨海默症患者中诱导抗Aβ的抗体，需要受到尽量多数的人MHC类型II，也即受到HLA-DR的单倍型(等位基因)的限制，且和Aβ的B细胞表位连接时，必须设计能够诱导产生抗Aβ的强抗体的T细胞表位。进而，基于阿尔茨海默症，对于其以外的起因于Aβ的各种神经病变性疾病等的预防及/或治疗用疫苗，必须及早的抑制其症状的发展，但是，考虑到经济性，希望有一种以尽可能少的给药次数有效的诱导产生抗Aβ抗体，在对人进行给药时，诱发严重的副作用的风险小的肽。

发明内容

本发明提供一种起因于Aβ的以阿尔茨海默症为代表的神经病变性疾病等的各种疾病的预防及/或治疗用肽疫苗。