[发明专利]通过调节抗原呈递细胞的功能调节免疫反应

说明书

技术领域

本发明通常涉及通过调节抗原呈递细胞(APC)的功能调节免疫反应。特别的，本发明涉及伴侣蛋白10在调节诸如主要组织相容性复合体(MHC)分子例如HLA的细胞表面表达的APC功能中的用途，和用于疾病治疗的相关方法、用途和组合物，以及用于筛选APC功能调节剂的方法。

发明背景

对抗入侵细菌和病毒病原体的宿主防御系统的核心成分包含通过细胞受体对病原体、或其成分的成功识别，所述细胞受体诱导导致免疫系统的刺激的信号级联放大。所述系统的基本方面是主要组织相容性复合体(MHC)-肽复合体的T-细胞识别。

当源自病原体的肽在MHC II类分子(其包括最初在内质网中组装的α-和β-链)的情况下呈现时，CD4⁺ T-细胞能识别所述肽。这些α-链和β-链与恒定链(Ii)接合，所述恒定链保护肽结合槽并促进MHC II类分子向内体间隔输送。在内体间隔中，Ii被清除，在结合槽中留下肽(CLIP)。伴侣蛋白分子HLA-DM促使CLIP被抗原肽替换。载有抗原肽的成熟MHCII类分子而后迁移至细胞表面，在此其能被呈递至CD4⁺T-细胞。

所述抗原处理系统和成熟MHC II类分子的呈递出现在树突细胞(DC)中，其是仅有的能刺激天然T细胞和诱导初级免疫反应的APC。因此，DC在抗原呈递和适应性免疫的诱导上起到关键作用。DC诱导免疫反应的能力依赖于其成熟状态。在细胞表面上表达低水平的MHC和诸如CD40、CD80、CD83和CD86的T细胞共刺激分子的未成熟DC，捕获周围的抗原。而后，其迁移至二级淋巴组织并经历成熟过程。成熟后，MHC分子从细胞内间隔重新分配至细胞表面，这导致呈递抗原的能力增加。伴随着，促进T细胞活化的共刺激分子的表面表达被上调。由DC分泌的细胞因子分布也依赖于其成熟阶段。成熟DC产生的细胞因子包括IL-12、IL-1 α/β、IL-18、IFN-α/β、IL-6、TNF-α、IL-10、和TGF-β。DC细胞因子分布最后决定免疫反应的Th1/Th2-结果。即，通过DC诱导的IL-12分泌的抗原诱导Th1分化，而不诱导IL-12产生的抗原促进Th2分化。

在DC成熟中包涉及的许多调节方法还是未知的。特别的，当MHCII类分子经历从未成熟DC中的内体结构到成熟DC中的质膜的定位的改变时，所涉及的许多分子信号通路还不清楚。

伴侣蛋白10(Cpn10)是一种高度保守的线粒体伴侣蛋白，其在蛋白质的折叠上起基本作用。Cpn10也已经显示涉及大量免疫调节活性，例如，核因子-κB(NF-κB)活化的抑制和促炎细胞因子的产生，既在体外又在体内。本发明基于令人惊奇的和意想不到的发现，即Cpn10具有调节APC功能的能力，包括MHC分子在DC中从细胞内间隔到细胞表面的重新分配，和T细胞的APC介导的活化。

发明概述

依据本发明的第一方面，提供通过调节至少一个MHC分子的细胞表面表达的水平、来调节个体或其至少一个细胞、组织或器官的免疫反应的方法，其中所述方法包括给予有效量的伴侣蛋白10。

所述方法还包括通过调节至少一个其他细胞表面分子的细胞表面表达的水平、来调节个体或其至少一个细胞、组织或器官的免疫反应，包括给予有效量的伴侣蛋白10。

MHC分子可以是MHC I类分子、MHC II类分子、或非经典性MHC分子。MHC II类分子可以是HLA。HLA可以是HLA-DR、HLA-DP、或HLA-DQ。

细胞表面表达可以是抗原呈递细胞的细胞表面表达。抗原呈递细胞可以选自巨噬细胞、树突细胞或B细胞。

伴侣蛋白10可以是天然衍生的、重组产生的或合成产生的伴侣蛋白10。伴侣蛋白10可以是真核细胞起源的。伴侣蛋白10可以是哺乳动物起源的。伴侣蛋白10可以是人伴侣蛋白10。

伴侣蛋白10可以包括SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3中所列的多肽序列。伴侣蛋白10可以是乙酰化的或非乙酰化的。

伴侣蛋白10可以以编码伴侣蛋白10的多聚核苷酸形式被给药。编码伴侣蛋白10的多聚核苷酸可以位于基因构建体中，可操作地与启动子连接。多聚核苷酸可以包括SEQ ID NO：4中所列的序列。

依据本发明的第二方面，提供一种通过调节至少一个MHC分子的细胞表面表达的水平治疗或预防个体的疾病或状态的方法，其中所述方法包括给予个体有效量的伴侣蛋白10。