[发明专利]用作黄体酮受体调节剂的四环甾族衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及四环甾族衍生物、含它们的药用组合物以及它们在治 疗由黄体酮或糖皮质激素(glucocorticoid)受体调节的紊乱和病症中的 应用。更具体地说，本发明化合物用于以下紊乱的治疗，所述紊乱包 括(但不限于)：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫 内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠和/或前 列腺的癌和腺癌，II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水 平升高和X综合征。本发明化合物还用作避孕药和用于使周期性经血 的副作用减至最低(如用于治疗经期前综合征)以及用于避孕。

发明背景

细胞内受体是一类牵涉到调节基因蛋白的结构上相关的蛋白质。 甾族受体是这些受体的亚组，包括黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、 雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。通过 这样的因子的基因调节，需要细胞内受体和相应的配体，所述配体具 有以影响基因转录的方式选择性地结合至受体的能力。

已知黄体酮受体调节剂(孕激素类(progestagens))在哺乳动物的发 育和体内平衡中起重要作用。已知黄体酮是乳腺发育、排卵和维持妊 娠所必须的。目前，甾族黄体制剂的激动剂和拮抗剂在临床上被批准 用于避孕、激素替代疗法(HRT)和疗病性流产。此外，有良好的临床 前和临床证据，证明孕酮拮抗剂在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤 (纤维瘤)、功能失调性子宫出血和乳腺癌中的价值。

已经证明，现行的甾族孕激素类相当安全并耐受良好。然而，有 时报告有副作用(如乳腺触痛、头痛、抑郁和体重增加)，这归因于这 些甾族孕激素类，或者单独使用或者与雌激素类化合物合用。

对于一个受体的甾族配体常常显示与其它的甾族受体的交叉反 应性。作为实例，许多孕激素类也结合至糖皮质激素受体。非-甾族孕 激素类与甾族没有分子的相似性，因而也可表现不同的物理化学性 质、药物动力学(PK)参数、组织分布(如CNS对外周)以及，更重要的 是，非-甾族孕激素类可不/较少显示与其它的甾族受体的交叉反应性。 因此，在可预见的将来，非-甾族孕激素类将很可能显现作为在生殖药 理学中起主要作用的因素。

已知，黄体酮受体以两种同工型形式存在：全长黄体酮受体同工 型(PR-B)及其较短的负体(PR-A)。最近，已经对黄体酮受体敲除小鼠 (PRKO，缺少受体的A-和B-形式两种)进行广泛的研究，该小鼠被特 异性地敲除了PR-A同工型(PRAKO)和PR-B同工型(PRBKO)。在受 精能力、子宫对排卵的容受性、子宫增生、乳腺增生、雌性小鼠的性 接受程度、雄性小鼠的性活动和雄性小鼠的杀婴倾向的生理学研究 中，发现对于PRKO、PRAKO和PRBKO的不同的表型。这些发现提 供合成化学工作者以洞察力，不仅构造选择性黄体酮受体调节剂 (SPRM)，也构造PR-A或PR-B选择性黄体酮受体调节剂。

黄体酮在生殖健康和生殖机能中起主要作用。已充分确定，其作 用于，例如，子宫、乳腺、子宫颈和下丘脑-垂体单元。黄体酮以及黄 体酮拮抗剂的作用由黄体酮受体(PR)介导。在靶细胞中，黄体酮使PR 产生戏剧性的构象变化，该变化与使PR从非-DNA结合形成转化为 将结合至DNA的形式相关联。此转化伴随着相关的热休克蛋白和二 聚作用丢失。然后，激活的PR二聚体结合至黄体酮应答基因的启动 子区域中的特异性的DNA序列。相信激动剂-结合的PR通过与作为 受体和一般转录机制之间的桥接因子的辅激活因子联合激活转录。随 后增加转录的速率，在细胞和组织水平产生激动效应。这些黄体酮受 体配体表现出从纯拮抗剂到混合的激动剂/拮抗剂范围的活性谱。