[发明专利]包含脂酶抑制剂和亲脂性油吸收剂的药物组合物以及由此制得的口服制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含脂酶抑制剂和亲脂性油吸收剂的药物组合物、由此 制得的口服制剂、及其制备方法。

背景技术

脂酶抑制剂早已被用于预防或者治疗肥胖和高脂血症，其中该脂酶 抑制剂抑制脂酶的活性，由此降低脂肪向身体中的吸收，而脂酶将甘油 三酯水解为甘油和游离脂肪酸。此等脂酶抑制剂包括泥泊司他汀、奥利 司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮(ebelactones)、抑酯酶素及 其衍生物、以及缬氨内酯(valilactone)。它们当中，已知为四氢泥泊司 他汀的奥利司他衍生自由Streptomyces toxytricini分泌的天然物质。 奥利司他是各种脂酶的强抑制剂，所述脂酶包括胃脂酶、胰脂酶和羧基 酯脂酶，其控制或者预防肥胖和高脂血症的作用已描述在第4,598,089号 美国专利中，而且其以商标进行销售，每餐给药120mg的剂 量，可抑制约30％的脂肪吸收。

然而，由于脂酶抑制剂的作用而未被吸收的脂肪减少了结肠中的水 吸收，并且其在粪便中形成单独的油成分，诱发诸如油斑、腹部膨胀、 胃肠气胀(flatus)、便急、脂肪/油性粪便、排便增加及大便失禁的副作 用，导致患者对脂酶抑制剂剂量的困难和不顺应性(参见：Mark Fox等 人，Diseases of the Colon & Rectum，47，2147-2156，2004)。因此，人们已 进行了许多的尝试来减少这些副作用。

具体而言，油斑偶而会在使用脂酶抑制剂治疗的患者的粪便中被发 现，而且已进行的许多研究通过以下方法来解决这些副作用：使用表面 活性剂、乳化剂或分散剂来分散结肠中未被吸收的脂肪，或者使用高粘 性的物质如食用纤维来增加水在结肠中的粘度，这对于防止油乳化凝聚 是有效的。还有人已研究了用亲脂性化合物对油脂进行物理吸附。

例如，国际专利申请WO2000/09122公开到，在使用诸如Ryoto Sugar Ester的乳化剂与水和油混合或者用于分散水和油，然后将所得的 混合物与亲水性水胶体增稠剂(hydro colloidal thickener)混合时，该油 乳化凝聚可被最小化。然而，此等乳化剂的添加能够增加上结肠的脂肪 吸收，而且该增稠剂对于吸附游离油脂不是非常有效。

国际专利申请WO2001/19340披露了油泄露现象能够通过用表面活 性剂以及至少一种分散剂增溶奥利司他而被减少，以提高脂酶抑制作用 并改善游离油分散作用。但是，该增溶的奥利司他会经过胃肠(GI)道 被吸收进入血液中，这可诱发不期望的副作用。

国际专利申请WO2002/98412公开到，未被吸收的脂肪的副作用能 够通过使用蔗糖脂肪酸酯表面活性剂以增加奥利司他在GI道中的活性并 在结肠中将游离油转化为稳定的乳液而被降低。然而，通过添加表面活 性剂而在GI道中形成稳定的乳液却难以实现，这是因为GI道中不稳定的 环境，而且这也需要合适的药物手段，以使所述表面活性剂在小的GI中 起到奥利司他增强剂的作用，并且在结肠中起到乳化剂的作用。

另外，国际专利申请WO2003/090742披露到，该油乳化凝聚可通过 以下方法来预防：与脂酶抑制剂一起使用konjac(葡甘露聚糖)，以增加结 肠中的水粘度并稳定未被吸收的油。但这仅在具有有限的水含量的体外 试验条件下是可能的，而在经常发生水吸收的结肠中却是不可能的。

国际专利申请WO2000/09123也公开了通过使用猫眼石(chatoyant) 来吸附游离脂肪而降低油泄露，但是有报道称该作用在临床实验中不能 实现(参见：M.D.Gades和J.S.Stern，International Journal of Obesity，26， 119-122，2002；及Roberto Guerciolini等人，Obesity Research，9(6)：364-367， 2001)。

因此，本申请的发明人已在努力地降低由脂酶抑制剂所导致的副作 用，并且发现在固体状态下具有低密度的亲脂性油吸收剂能够吸附未被 吸收的油脂，而且增加其粘度，由此使所述副作用最小化。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含脂酶抑制剂的药物组合物，其能够使 由于摄入脂酶抑制剂而导致的副作用最小化。

本发明的另一个目的是提供由所述药物组合物制备的口服制剂及其制 备方法。