[发明专利]作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基咪唑内酰胺衍生物

说明书

本申请要求2006年4月21日提交的美国临时申请No.60/745,321 的权益。

本发明涉及作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(“11-β-HSD1”) 的抑制剂的化合物，并涉及其药物组合物，和这些化合物和组合物在 人体或动物体治疗中的用途，并涉及可用于制备该抑制剂的新型中间 体。本化合物表现出11-β-HSD1的有力和选择性抑制，并因此可用于 治疗响应11-β-HSD1的调节的失调症，例如糖尿病、代谢综合征、认 知障碍等。

在肝、脂肪组织和肌肉中发挥作用的糖皮质激素是葡萄糖、脂质 和蛋白质代谢的重要调节剂。慢性糖皮质激素过量与胰岛素抵抗、内 脏肥胖、高血压和血脂异常相关，它们也代表了代谢综合征的典型标 志。11-β-HSD1催化无活性可的松向活性氢化可的松的转化，并参与代 谢综合征的发展。啮齿动物和人类体内的证据将11-β-HSD1与代谢综 合征联系在一起。证据表明，在2型糖尿病患者体内特异性抑制 11-β-HSD1的药物可以通过降低肝糖原异生来降低血糖，降低中心肥 胖，改进致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压，并降低胰岛素抵抗。 肌肉内的胰岛素效应增强，并且也可能增加来自胰岛的β细胞的胰岛 素分泌。来自动物和人类研究的证据也表明，过量糖皮质激素损害认 知功能。最近的结果表明，11-β-HSD1的失活在人和小鼠体内均增强记 忆功能。11-β-HSD抑制剂生胃酮表明改善了健康中老年人的认知功能 和2型糖尿病，且11-β-HSD1基因的失活预防小鼠体内的年龄诱发受 损。用药剂选择性抑制11-β-HSD1最近表明改善了小鼠的记忆维持。

近年来出现了许多报道抑制11-β-HSD1的药剂的出版物。参见国 际申请WO2004/056744，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的金刚烷基 乙酰胺；国际申请WO2005/108360，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂 的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物；和国际申请WO2005/108361，其公 开了作为11-β-HSD的抑制剂的金刚烷基吡咯烷-2-酮衍生物。尽管涉及 11-β-HSD1的疾病有许多疗法，但现有疗法具有一种或多种不足，包括 差的或不完全的效力、不可接受的副作用、和对某些患者种群的禁忌 征。因此，仍然需要使用抑制11-β-HSD1并治疗可获益于11-β-HSD1 抑制的疾病的替代性的或改进的药剂的改进疗法。本发明基于下述发 现对本领域作出这一贡献，该发现是，一种新型类型的化合物对 11-β-HSD1具有有力和选择性抑制活性。本发明在特定结构及其活性方 面是截然不同的。仍然需要治疗糖尿病、代谢综合征和认知障碍的新 型方法，且本发明的目的是满足这些和其它需要。

本发明提供了在结构上如式I所示的化合物：

或其药物上可接受的盐，其中

R¹是-H、-卤素、-O-CH₃(任选被1至3个卤素取代)或-CH₃(任 选被1至3个卤素取代)；

R²是-H、-卤素、-O-CH₃(任选被1至3个卤素取代)或-CH₃(任 选被1至3个卤素取代)；

R³是-H或-卤素；

R⁴是-OH、卤素、氰基、-(C₁-C₄)烷基(任选被1至3个卤素取代)、 -(C₁-C₆)烷氧基(任选被1至3个卤素取代)、-SCF₃、-C(O)O(C₁-C₄)烷 基、-(C₃-C₈)环烷基、-O-苯基-C(O)O-(C₁-C₄)烷基、-CH₂-苯基、 -NHSO₂-(C₁-C₄)烷基、-NHSO₂-苯基(R²¹)(R²¹)、-(C₁-C₄)烷基 -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，

或其中虚线代表与式I的R⁴位置的连接点；