[发明专利]使用紫杉烷和13-脱氧蒽环霉素的组合的抗癌治疗

说明书

技术领域

本揭示案涉及通过投与诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel) 的紫杉烷和13-脱氧蒽环霉素进行的抗癌治疗。本揭示案使得有可能实现增强的抗癌作 用，而无累积的不可逆心脏毒性。本揭示案也涉及包含紫杉烷和13-脱氧蒽环霉素的组 合物。

背景技术

最为大众所熟知的蒽环霉素抗癌药物是阿霉素(doxorubicin)和道诺霉素 (daunorubicin)，其含有13-酮基。美国专利第3,590,028号中所揭示的阿霉素具有广泛 抗癌效用且用于治疗白血病、淋巴瘤和实体肿瘤。美国专利第3,616,242号中所揭示的 道诺霉素适用于治疗急性白血病。然而，这些药物的效用受心脏毒性的严重副作用限制， 以致可给予患者的药物的总量不能超过550mg/M²(伊·阿·莱福拉克(E.A.Lefrak)等人， 癌症(Cancer)，32：302，1973)。甚至在所推荐的最大总累积剂量(430-650mg/M²)下 或在接近所述剂量时，60％的患者出现明显且持续的心脏功能异常且14％的患者显现充 血性心力衰竭(阿·爵士达勒(A.Dresdale)等人，癌症(Cancer)，52：51，1983)。因此， 虽然这些药物适用于抑制癌肿瘤生长，但患者也可能因药物的严重心脏毒性副作用而死 于充血性心力衰竭。

也发现这些蒽环霉素的心脏毒性是由于13-酮基部分代谢性还原为13-二氢醇代谢 物而产生(皮·斯·穆士林(P.S.Mushlin)等人，联邦学报(Fed.Proc)，45：809，1986)。 在阿霉素完全未代谢为13-二氢醇代谢物(阿霉素醇(doxorubicinol))的测试系统中， 未观察到显著心脏毒性作用(皮·斯·穆士林(P.S.Mushlin)等人，联邦学报(Fed.Proc)， 44：1274，1985；里·迪·奥尔森(R.D.Olson)等人，联邦学报(Fed.Proc)，45：809，1986)。 相反，在这些相同测试系统中，13-二氢代谢物阿霉素醇和道诺霉素醇(daunorubicinol) 在相对较低的浓度下产生心脏毒性(1-2微克/毫升，里·迪·奥尔森(R.D.Olson)等人， 美国癌症研究学会学报(Proceed.Am.Assoc.Cancer Res.)，26：227，1985；里·迪·奥尔森 (R.D.Olson)等人，美国癌症研究学会学报(Proceed.Am.Assoc.Cancer Res.)，28：441， 1987)。

如果使阿霉素保留在测试系统中，那么即使很短的时间，也会发生特定代谢转化且 形成足量13-二氢代谢物，以致开始显现心脏毒性(利·罗西尼(L.Rossini)等人，毒理 学文献增刊(Arch.Toxicol.Suppl.)，9：474，1986；米·戴尔·托卡(M.Del Tocca)等人， 医药研究与交流(Pharmacol.Res.Commun.)，17：1073，1985)。因此，已积累确实证据 证明诸如阿霉素和道诺霉素的药物的心脏毒性是由其13-二氢代谢物产生的强心脏毒性 作用所引起的(皮·穆士林(P.Mushlin)等人，美国实验生物科学家联合会杂志(FASEB Journal)，2：A1133，1988；里·布希克(R.Boucek)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)， 262：15851，1987；以及里·奥尔森(R.Olson)等人，美国科学院院报(Proc.Natl Acad.Sci.)， 85：3585,1988；福里斯特·吉·利(Forrest GL)等人，癌症研究(Cancer Res)，60：5158，2000)。