[发明专利]抗分泌蛋白对于治疗间室综合症的应用

说明书

技术领域

本发明涉及间室综合症领域，并涉及与之相关的多种病症。更具体地说，本发明涉及体内流体、盐和物质任选地为了正常化的目的在细胞与其他细胞外空间以及间室内血管系统之间的传递，所述间室由组织、器官和/或限定结构组成。封闭的间室包括尺寸不同的各种结构，范围从细胞、组织、解剖学定义的单位到体内器官。受到病理影响的结构可能因为超负荷、损伤、毒剂、药物、出血、肿瘤、细菌和/或病毒之类的微生物感染而发生机能障碍，导致间隙液的压力升高和/或导致其他疾病。本发明还涉及特定抗分泌蛋白在正常和病理情况下对于间室综合症领域的应用。

背景技术

在医疗实践中使用术语“间室综合症”表征这样一种病理状况，其特征是，封闭体积(间室)内的压力发生不正常的升高，导致流过特定体积的血液和淋巴液减少或甚至阻断。血管压力太高会使血液透过静脉、毛细管、甚至微动脉和动脉，改变细胞外环境中间隙液的工作条件，导致所述空间内对细胞和组织的营养素和氧气的充分供应枯竭。一个同样重要的因素是无法排出废物和代谢产物，这些废物和代谢产物通常为酸性，发生积聚时会进一步加重对所述间室内细胞机能和代谢的影响。这种扰动的净效应是间室压力升高，并最终接近全身动脉压力的水平。因此，通向间室的动脉血管系统入口处的实际血压构成主要因素，决定了压力可能升高达到的最高水平。在无血管结构(例如软骨和椎间盘)中，充足供应依赖于由细胞的离子和液体泵系统通过扩散和通过渗透压梯度降液体和其他成分传递至某一区域或从该区域向外界传递，要求细胞正常地发挥机能。如果CP(间室压)持续地剧烈升 高，则会导致相关细胞、组织和器官发生严重损伤。所述间室中细胞和组织的出血和肿胀会进一步加重伤害，随后发生局部缺血。保持CP升高的时间越长，受到的伤害就越广泛越严重，最终变得不可逆转，然后发生坏死性细胞死亡。机械变形、移位和切断加重伤害。凋亡性细胞死亡会随后加重最初的伤害。CS(间室综合症)产生临床警报，例如疼痛、虚弱、肿胀、机能降低或甚至机能丧失，最终坏死。损伤的严重性取决于间室位置、相关细胞和组织的种类、细胞外环境的性质、实际CP、代谢紊乱及其持续时间，以及对于结果和长期后果非常重要的其他因素。

体内的大部分间室都由致密结缔组织分隔，这些结缔组织通常专门地作为鞘、筋膜、筋腱、韧带、关节囊或类似非依从性胶原膜，例如心包。另外，许多内分泌器官(例如甲状腺)和外分泌腺都被结缔组织膜和鞘包围和分隔，从而形成间室。包围、封闭、硬质间室的另一个例子是骨结构，例如肢干、头骨、腰椎和颜面骨。各种细胞和组织接触升高的CP时都会产生自身特征的、对主流代谢和机械扰动的承受性。不过，在合理时间内降低CP至正常水平能够减轻伤害。

抗分泌蛋白是41kDa蛋白，最初描述为能防止腹泻和肠炎(综述参见Lange和Lonnroth，2001)。已知抗分泌蛋白的序列，并且克隆了其cDNA。抗分泌活性似乎主要由位于抗分泌蛋白序列上位置35和50之间的肽行使。免疫化学和免疫组织化学研究显示，抗分泌蛋白由体内大部分组织和器官表达，并且也可以由它们合成。已经表征了包含抗腹泻序列的合成肽(WO97/08202；WO05/030246)。已经揭示抗分泌因子能够使病态的体液传输和/或炎性反应正常化，例如用霍乱菌毒素激发之后在肠管和中枢神经系统的脉络丛中的情况(WO97/08202)。因此，在WO97/08202中建议可以在食物和饲料中添加抗分泌因子来治疗水肿、腹泻、脱水和炎症。WO98/21978揭示具有酶活性的产物用于制造诱导抗分泌蛋白形成的食物的应用。WO00/038535进一步揭示富含这种抗分泌蛋白的食品。

还显示，在治疗细胞损失和/或增益相关病症时，抗分泌蛋白及其片断 能够改善神经组织的修复以及干细胞和祖细胞及其衍生细胞的增殖、凋亡、分化和/或迁移(WO05/030246)。

对于已发生CS的情况，目前没有药物能够明确阻止压力升高并且使其 回到正常水平，也不能在威胁性或进行性CS情况下防止损害的发展。目前对患有ICP(颅内压)升高的病人使用尿素或甘露醇之类的高渗溶液，但是这种效果是瞬时的，只能持续几个小时，这取决于解剖定位和实际治疗程序。还使用皮质类固醇来对抗ICP升高，但是可能经常产生严重的副作用。还提出了其他药物，但是主要是抑制产生的综合症。人们认为降低体中心温度并结合巴比妥酸盐麻醉是有益的。但是对于例如肌肉、关节和神经中产生的CS，目前没有可靠的药物治疗方法。外科介入是一种常用的治疗方式，但是其固有缺点是加重额外伤害和不适感，并且有发生并发症的风险。