[发明专利]含防腐剂的硅氧烷弹性体

说明书

本发明涉及包括硅氧烷弹性体(Silikonelastomer)和均匀分布的防 腐剂的组合物，其制备方法，和其在医疗制品中的用途。

由塑料制成的医疗制品(例如导管(Katheter))现在用于许多诊断和 治疗目的的应用中。中心静脉导管例如用于现代重症监护治疗 (intensivtherapie)中用于侵略性监控和治疗策略如连续血液过滤。尿路 导管是现代医疗护理的必需元件并且是不可缺少的，例如在治疗排尿障 碍中。虽然现代的医疗制品已经显著改进了重症监护患者的治疗，但是 它们的应用还是伴随着相当的危险。频繁使用塑料制品，例如，导管， 已经导致所谓聚合物-相关的感染的急剧增加。通常聚合物-相关的感染主 要是由多重耐药的医院性病原体所引起的，所述多重耐药的医院性病原 体附着到制品的塑料表面并随后繁殖(kolonisieren)(Urogenitale Infektionen， A.Hofstetter编辑，Springer1999，241-64)。

导管-相关的感染现在是重症监护患者的发病和死亡的重要原因。最 近的研究证明70-90％的医院获得的尿路感染与尿路装置(导尿术)有关。 例如，在0.5-28％的患者中，膀胱的单导尿术后出现细菌尿。导管-相关 的尿路感染的发生率此外取决于导管时间和患者的年龄、性别和病况(免 疫力)(Urogenitale Infektionen，A.Hofstetter编辑，Springer1999，241-64)。 然而，使用导管不仅包括患者更高的感染风险，而且引起高的后续疗法 成本。Givens和Wenzel能够表明医院性尿路感染提高了术后病人住院时 间达平均2.4天，并且引起了相应的额外费用(J.Urol.1980，124：646- 48)。出于医学和经济的原因，预防导管-相关的感染因此在现代医学中具 有最高的优先权。

除了外伤和血栓栓塞并发症外，导管-相关的感染可能发展成脓毒 症，在重病特别护理中使用中心静脉导管时，也是严重的问题。

大量的研究已经显示了凝固酶-阴性葡萄球菌，暂居性病菌金黄色葡 萄球菌和各种的念珠菌属物种是导管-相关的感染的主要原因。在导管的 应用期间，这些微生物，其普遍存在于皮肤中，穿透皮肤的生理屏障并 且因此到达皮下区域并且最终到达血流。细菌附着到塑料表面被认为是 异物感染的发病机理中的必要步骤。皮肤病菌附着到聚合物表面，随后 开始细菌的代谢活性增殖以及聚合物的定殖(Besiedlung)。这与通过细 菌排泄细胞外的多糖蛋白复合物产生生物薄膜有关。生物薄膜辅助病原 体的附着并且保护它们不受免疫系统的某些细胞的攻击。另外，薄膜形 成屏障，其是许多抗生素不能穿透的。在聚合物表面上的病原体病菌的 强烈增殖可以最终导致脓毒性菌血症。这种感染的疗法需要除去受感染 的导管，因为使用抗生素的化学疗法将需要非生理学的高剂量。

使用中心静脉导管的细菌诱发的感染的发生率平均为大约5％。总的 说来，经证实中心静脉导管引起重病特别护理中的全部脓毒症案例的约 90％。使用中心静脉导管因此不仅包括患者更高的感染风险，而且引起 极高的后续疗法成本(后期治疗，在诊所中延长的停留时间)。

与尿路和中心静脉导管有关的问题仅能部分地通过预防措施来解 决，例如，卫生措施(导管的处理，工作人员的培训)或者常规的腔内抗生 素给药。

防止聚合物-相关的感染的合理策略包括改变所用的聚合物材料。这 种改变的目标必须是抑制细菌附着和已经附着的细菌的增殖，从而以此 预防异物感染。这可以例如通过将合适的抗微生物活性物质(例如抗生素) 结合到聚合物基质中来实现，条件是所结合的活性成分还能够以受控方 式从聚合物基质中扩散。耐感染的材料因此应当具备以下性能：

1)宽范围的抗在相应的导管相关感染情况下有关微生物的 效果，特别地凝固酶-阴性葡萄球菌如金黄色葡萄球菌(对于中心静 脉导管，肠球菌、变形杆菌、克雷伯氏杆菌，肠杆菌属物种(对于 尿道导管)

2)抗微生物效果的足够的持续时间，要求是作用的持续时 间大于30天

3)保护材料的内外表面

4)聚合物改性不应损害材料的生物相容性(凝血活性，细 胞毒性)或者机械性能(拉伸强度，模量，硬度)

生产医用抗微生物改性的聚合物的方法已经被公开。