[发明专利]作为组织胺-3拮抗剂的N-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和N-苄基-吡咯烷-3-基胺

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技术领域

无

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组织胺-3(H3)受体为四种组织胺受体亚型(H1-H4)中的一种，其均为受体的较大G蛋白偶联受体(GCPR)超家族的成员。H3受体主要表达于中枢神经系统中。在大脑中，其位于与学习和记忆相关的区域中，诸如大脑皮质、海马区以及纹状体。H3受体作为自身受体和异源受体而用以调节组织胺和其它神经传递素的释放。在皮质内，H3受体似乎直接调节GABA从皮层中间神经元的释放。H3受体的拮抗作用导致GABA释放降低以及皮层胆碱能系统的抑制解除，从而导致乙酰胆碱含量增加(巴可替尼(Bacciottini)，L.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research)，124，2001，183-194)。除直接调节胆碱能神经传递之外，已展示H3受体调节多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的释放(莱尔斯(Leurs)，R.等人，药理科学前沿(Trends in Pharmacological Sciences)，19，1998，177-183)。人类死后研究表明，大脑组织胺含量降低可直接或经由胆碱能系统促成阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)中所发生的认知衰退(帕努拉(Panula)，P.等人，神经科学(Neuroscience)，82，1998，993-997)。已报导H3促效剂在诸如目标识别、被动回避(布朗蒂纳(Blandina)，P.等人，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，119(8)，1996，1656-1664)和社会性嗅觉记忆(柏斯(Prast)，H.等人，734，1996，316-318)的各种任务中使记忆受损，尽管已报导H3拮抗剂救治药理学上或遗传学上所产生的损伤，也就是宫崎(Miyazaki)，S.等人，生命科学(Life Sciences)，61，1997，355-361；目黑(Meguro)，K.，等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology，Biochemistry and Behavior)，50，1995，321-325；福克斯(Fox)，G.B.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research)，131，2002，151-161；和科迈特(Komater)，V.A.等人，精神药理学(Psychopharmacology)，167，2003，363-372。

累积神经解剖学、神经化学、药理学和行为资料证明以下观念：H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症以及睡眠障碍具有治疗价值。

因此，本发明的目的在于提供作为H3受体抑制剂且适用于作为在治疗多种与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中的治疗剂的化合物。

本发明的另一目的在于提供适用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。

本发明的特征为，所提供的化合物也可适用于进一步研究并说明H3受体。

发明内容

本发明提供式I的N-苯甲酰基吡咯烷-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物：

其中

X为CO、CH₂或SO_m；

Y为NR₆、NR₆CO、O或SO_P；

m和p各自独立地为0或1或2的整数；

R₁和R₂各自独立地为H或视情况经取代的烷基或R₁和R₂可与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、O或S的其它杂原子；