[发明专利]用于乳腺癌和卵巢癌诊断和治疗的癌性疾病调节抗体

说明书

发明领域

本发明涉及癌性疾病调节抗体(CDMAB)的分离和制备，以及CDMAB在诊断和治疗过程中的应用，任选地与一种或多种化学治疗剂联合使用。本发明还涉及利用本发明的CDMAB的结合分析。

发明背景

每个患有癌症的个体都是独特的，由于个体的差异，其患有的癌症也不同于其他人所患的癌症。尽管如此，目前的治疗采用相同的方式治疗患有同期同类型肿瘤的所有患者。至少30％的这些患者的一线治疗是失败的，这样就造成更多轮次的治疗，增加了治疗失败、肿瘤转移及最终死亡的可能性。一种优越的治疗方式应该是针对特定个体的个体化治疗。目前唯一采用个体化治疗的方式是外科手术。化疗和放疗不能针对患者量身定做，而在大多数情况下，手术本身并不足以治愈癌症。

随着单克隆抗体的问世，发展个体化治疗方法的可能性变得更为现实，因为每种抗体能对应单一的抗原决定簇。而且，制备针对多个抗原决定簇的集群(constellation)的抗体组合成为可能，该抗原决定簇集群唯一确定了某一特定个体的肿瘤。

认识到癌细胞和正常细胞的显著差异在于癌细胞含有转化细胞特异的抗原，科学界长期认为可以设计出通过特异结合这些癌抗原而特异识别转化细胞的单克隆抗体；这样就产生了单克隆抗体能够作为“魔术子弹(Magic Bullets)”消除癌细胞的观点。

依照本发明公开的方法分离出的单克隆抗体已经显示出能够以有利于患者的方式调节癌性疾病进程，如通过降低肿瘤负荷，并且在本文中这些单克隆抗体将分别被称为癌性疾病调节抗体(CDMAB)或“抗癌”抗体。

目前，癌症患者通常可以选择的治疗方式很少。目前的癌症治疗方法已经改善了总体存活率和发病率。然而，对特定的个体来说，这些改善的统计数据与他们个人情况的改善并无必然关系。

因此，如果提出一种方法学，使医生能够在同组患者中，独立于其他患者治疗每例肿瘤，这就使根据个人进行量身定做的独特治疗成为可能。理论上，这样一种治疗过程可以增加治愈率，产生更好的效果，从而满足长期的需要。

从历史上来看，多克隆抗体的应用在治疗人类癌症的方面取得的成功有限。一直用人类的血浆来治疗淋巴瘤和白血病，但极少有延长的好转或反应。而且，这种治疗方法重复性差，与化疗相比，没有更多的益处。像乳癌、黑色素瘤和肾细胞癌等实体肿瘤也用人类血液、黑猩猩的血清、人类血浆和马血清来治疗过，但相应的结果是不可预测和无效的。

有很多用单克隆抗体治疗实体肿瘤的临床试验。在20世纪80年代，就有至少四项针对人类乳腺癌的临床试验，在使用了针对特定抗原或基于组织特异性的抗体的至少47例患者中，只产生了一名应答者。直到1998年，才有了成功的临床试验，该试验联合使用人源化的抗Her2抗体与顺铂。在这项试验中，对37个患者的反应进行了评估，大约有四分之一的患者有部分反应，另外一半有轻微的或稳定的病情发展。

研究结肠直肠癌的临床试验涉及到针对糖蛋白和糖脂靶标的抗体。对腺癌有某些特异性的诸如17-1A等抗体已经进入了II期临床试验，其中60多例患者中，只有一例患者产生了部分反应。在其他的试验中，17-1A的使用在额外采用环磷酰胺实验方案的52例患者中，只产生了1例完全反应，2例轻微反应。其他涉及17-1A的临床试验得到与此相似的结果。最初被批准用来成像的人源化鼠单克隆抗体也没能使肿瘤消退。到目前为止，还没有对结肠直肠癌有效的抗体。同样地，对于肺癌、脑癌、子宫癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌的结果同样不好。用抗CD3单克隆抗体治疗黑色素瘤取得了一些有限的成功。因此，可以看到，尽管在作为人类临床试验的先决条件的小动物实验研究中获得成功，但所测试的抗体在极大程度上还是无效的。

现有专利

美国第5,750,102号专利公开了一种方法，其中用可以从患者的细胞或组织中克隆的MHC基因转染来自患者肿瘤的细胞。然后用这些转染的细胞给患者接种。

美国专利4,861,581公开了一种方法，它包括的步骤有：获取单克隆抗体，该抗体对哺乳动物肿瘤细胞和正常细胞的细胞内成分是特异的，对外部成分没有特异性；标记单克隆抗体；将该标记的抗体与哺乳动物的组织接触，该哺乳动物已接受杀灭肿瘤细胞的治疗；以及通过测量该标记抗体与退化的肿瘤细胞的细胞内成分的结合来确定治疗的效果。在制备针对人类细胞内抗原的抗体时，专利权所有人认识到肿瘤细胞是这类抗原的一个方便来源。