[发明专利]摩尔比为1:100至1:350的阿洛夫定和齐多夫定的组合

说明书

技术领域

本发明涉及HIV的治疗方法和药物组合物，其中以指定比例给药以已知的HIV抗病毒剂阿洛夫定(alovudine)和齐多夫定(zidovudine)，所述给药任选地与其他的抗病毒剂联合进行。 

背景技术

齐多夫定，又名AZT或2’3’-双脱氧-3’-叠氮-胸苷，是注册用于治疗HIV的第一个核苷类似物。齐多夫定抑制了病毒编码逆转录酶，因此阻断了病毒的复制循环并且有效地减慢了AIDS的发展。当首先作为长效单剂治疗引入并用于处方中时，齐多夫定会引起多种组织病变，其特征为线粒体机能障碍，包括骨骼肌肌病、扩张性心肌炎和肝中毒。虽然仍然与其他HIV抗病毒剂一起广泛地使用，但是其毒性问题，尤其是血液毒性问题，以及产生耐受性问题限制了齐多夫定的临床应用。目前的给药状态是每日两剂，一般为300mg BID(即，每日成人的剂量为600mg，早晚以单独的300mg片剂服用)。 

即使是联合的单位剂型例如Combivir^TM(齐多夫定加拉米夫定)或Trizivir^TM(齐多夫定加拉米夫定加阿巴卡韦)也必须采用BID。从患者适应性的角度考虑，这不是一种在最恰当时间的方便的剂量方案。但是由于许多需要服用齐多夫定的患者还被要求服用其他HIV抗病毒药物，例如蛋白酶抑制剂和/或非核苷抑制剂或者症状性药物例如抗真菌剂、抗CMV抗病毒剂、抗精神病剂或免疫刺激剂，因此情况对于HIV患者来说更加糟糕。这些另外的药物的服用周期通常与齐多夫定的不同(QD、TID等)，导致服药方式非常复杂，难以适应。例如，严重的HIV患者服药负担每天超过15-20片的情况并不罕见，他们需要在一天中的多个时间点服药，一些在餐前一些在餐后，在每个时间点服药的数目也有变化。 

对于容易出现耐药突变株的HIV来说，缺乏对剂量方案的适应性是非常重要的，其中所述突变株的出现是由于对HIV复制机制能力的错误校对而产生的。如果HIV药物的血清内水平和三磷酸核苷的胞内 水平降低到某一限度以下时，耐药突变株的选择和繁殖会剧烈加速。如果没有严格地执行规定的剂量方案，这种情况下会在HIV患者中迅速发生。 

阿洛夫定(又名FLT或2’，3’-双脱氧-3’-氟胸苷)是一种在二十世纪九十年代早期进行临床开发的潜在HIV抗病毒剂。它的开发在在病毒感染患者中观察到剂量依赖性血液毒性之后终止。基于细胞培养实验，Sundseth等人，Antmicrob Ag Chemother199640(2)：331-335发现该血液毒性是DNA断裂和细胞程序死亡所导致的。然而，近来的研究显示阿洛夫定的毒性是由于对线粒体DNA合成的抑制而产生的。 

在阿洛夫定原始开发终止之前登记的国际专利申请WO91/01137，描述了联合使用3’-氟化抗病毒剂例如FLT(现在称为INN阿洛夫定)和某些2’，3’-双脱氧核苷酸包括AZT(现在称为INN齐多夫定)的协同抗病毒效果。该专利申请在体外和动物实验中例举了AZT:FLT的比例为1:1和8:1的组合。该专利申请清楚地表明优选FLT和AZT以基本上相等的量进行给药。例如专利申请的第5页第16行显示，给出协同效果的FLT与AZT优选范围是10：1到1:20，其最佳范围是1:1到1:10的FLT:AZT。WO91/01137中的表1表明，1:1比例的FLT:AZT相对于1:8比例的FLT:AZT具有更优越的通过免疫荧光实验测量的治疗指数，IC₅₀/IC₅₀，并且具有相当的通过ELISA测量的治疗指数。 

国际专利申请WO2004/002433描述了阿洛夫定和另一种名称为阿巴卡韦的NRTI组成的替代组合物。其在减少病毒方面的协同作用活性在HIV感染患者的临床实验中得到了确认，其中的患者除了原来的反转病毒疗法治疗以外还需要另外服用7.5mg QD的阿洛夫定。该研究设计以及全部的结果在Katlama等人，AIDS200418(9)：1299-1304中有所描述。尤其应当注意的是其中排除了已经采用齐多夫定进行了治疗的患者，因为感觉阿洛夫定和齐多夫定非常类似的结构能够产生另外的血液毒性。阿巴卡韦一般是通过300mg BID或600mg QD进行给药的。这相当于阿洛夫定比阿巴卡韦的摩尔比为1:70。在专利说明书中协同抗病毒作用在摩尔比为1:200的细胞培养中得到了证实。然而，既没有测量到组合物的细胞毒性，也没有测量到线粒体毒性。在其中的对比实施例中，摩尔比介于这些值之间的阿洛夫定：阿巴卡韦不能够逆转阿洛夫定的线粒体毒性。