[发明专利]难溶性药用活性成分的纳米乳液和制备该乳液的方法

说明书

相关申请的交互参考

本申请要求2006年3月7日提交的美国临时申请号60/779,420 和2006年8月14日提交的美国临时申请号60/837,294的优先权，其 内容通过全文引用结合于本文。

发明领域

本发明涉及制备纳米结构的活性药用成分的方法、由新方法制备 的组合物以及使用该组合物的方法。

发明背景

A.药用组合物

使活性药用成分轻松传递是开发治疗产品和试图使治疗产品商 业化的制药公司面临的关键问题。例如，将易于溶于水的活性药用成 分(API)配制成适宜的剂型并不难。然而，将难溶于水的治疗药物配制 成适宜的剂型却构成重要的挑战。这是因为人体是以水为基础的系 统；因此，为了产生治疗活性的条件，在给药后药物必须溶解。

某些难溶于水的API永远不会商业化，原因是它们不能被有效溶 解，因此不能表现出体内可接受的治疗活性。或者，需要给予的、达 到可接受的治疗活性水平的难溶于水的API的量可能太大，结果药物 的水溶解度差而导致不可接受的毒性。即使将API配制成液体，其中 API被溶解于溶剂中，这样的剂型有时仍然不是最佳的。例如，这样 的剂型可具有不可预知的性质或产生不需要的副作用。这样溶剂的实 例是(乳浮)，其用于溶解活性药物诸如紫杉醇。然而，在 某些患者中，(乳浮)引起导致死亡的严重不利的过敏反应。

存在用于提高API的溶解度的在先技术。例如，可降低API的粒 度，因此增加API的暴露表面积，导致更大的水溶性。此外，已知小 颗粒，如，微米或更小，可比较大的颗粒更易于穿过皮肤边界。一个 用于降低粒度的在先方法是湿磨法。该方法需要用在API难溶的介质， 诸如水中的硬玻璃、瓷器、陶瓷(包括氧化锆和硅酸锆)、聚合体树脂 或其它适宜的物质制造的珠碾磨API。API被用物理方法转化为更小 的颗粒，维持悬浮于碾磨媒介中。然后通过诸如过滤或离心方法可从 碾磨媒介中分离产生的微米-或纳米-大小的API颗粒，并配制成适当 的剂型。参见美国专利号5,145,684的“表面修饰的药物纳米颗粒”； 两者均是关于“碾磨药用物质的方法”的美国专利号5,518,187和 5,862,999，以及美国专利号5,718,388的“碾磨药用物质的持续方法”。 API在其中研磨的介质典型地包含一个或更多个对API起表面稳定剂 功能的化合物。所述表面稳定剂吸附在API表面上并且起着使API粒 度增长的原子空间排列和/或静电障碍的作用。

因此，常规的湿磨法技术产生“双-相”系统，其中稳定的API 纳米颗粒悬浮于液体或水性介质中。然而，API的湿磨法有缺陷，主 要是此方法的成本。用于采用湿磨法将难溶于水的API配制成为纳米 微粒化组合物而增加的成本是可抑制的。另外，湿磨法技术并不能很 好地适于加工非晶质的或半-非晶质的API的颗粒。

制备纳米微粒化的活性药物组合物其它已知的方法，包括沉淀 法、匀浆法和超临界流体法。微沉淀法(Microprecipitaion)是制备难溶 性API的稳定的分散体的方法。这样的方法包含使API溶解于溶剂中， 随后使API从溶液中沉淀析出。匀浆法(Homogenization)是不使用磨细 或碾磨介质的技术。液体介质中的API使推进的生产液流组成加工区， 在(微型流化床)(Microfluidics，Inc.)中，其被称为互作 用腔(Interaction Chamber)。互作用腔的几何形状产生强劲的、引起粒 度降低的剪切力(sheer)、冲击力(impaction)和气穴现象(cavitation)。美 国专利号5,510,118涉及使用(微型流化床)而导致纳米 微粒化活性药物颗粒的双-相加工过程。最后，制备纳米微粒化API 组合物的超临界流体法包括将API溶解于溶液中。然后将该溶液和超 临界流体共同导入颗粒形成容器中。控制温度和压力，这样，通过超 临界流体的作用，同时充分产生媒介物的分散体和提取物。制备纳米 颗粒的已知的超临界方法的实例包括国际专利申请号WO97/144407 和美国专利号6,406,718。

B.有关透皮剂型的背景