[发明专利]3，5-裂-4-失碳-胆甾烷的衍生物用于获得细胞保护性药物的用途

说明书

本发明涉及3，5-裂-4-失碳-胆甾烷的衍生物用于获得除神经保护性药物以外的细胞保护性药物的用途。 

细胞变性过程的特征在于通常引起不希望的细胞活性和细胞死亡的细胞功能障碍。 

细胞已发展出对应激作出应答的适应机制，这延长了它们的寿命或者延迟或阻止细胞死亡(细胞保护机制)。 

然而，这些细胞保护机制有时是不足的、不适当的或太迟被诱导而无效，并且细胞死亡。因此，提供有助于细胞保护的新型细胞保护性药物显得是有益的。这是本发明的目的之一。 

术语“细胞保护”涉及天然或非天然试剂保护细胞免于细胞死亡(特别是病理性细胞死亡)和/或免于导致细胞死亡的细胞功能障碍的能力。这些细胞功能障碍可以是例如线粒体起源的，例如产生ATP的能力的降低，不能捕获和/或保留钙，或产生自由基。 

在细胞死亡的主要机制中，在坏死、凋亡和坏死状凋亡(nécroptose)之间存在本质差异。 

坏死是在组织损伤期间发生的所谓的“偶发性”细胞死亡。细胞的质膜是最受影响的，引起细胞的稳态的改变。细胞将吸收水，直至这将引起其质膜裂解的程度。这种细胞裂解导致细胞质内容物释放到周围环境中。坏死是炎症性过程的起始。 

坏死可以影响一组细胞或组织，而其他邻近部分仍是存活的。所产生的转变是细胞或组织的坏疽。 

换言之，坏死通过在细胞由于事件而达到其生命的终点时发生的形态学改变来定义，所述事件例如为重大创伤例如器官范围内血液循环的停止或减少、高热(温度的显著上升)、化学产品中毒、物理休 克等。最为人所知的坏死之一是在由于冠状动脉闭塞(梗阻)而引起的梗死(在心肌范围内的血流供应的停止)时心肌的坏死。 

凋亡是生物的正常生理学的整体部分之一。它是高度受调节的细胞死亡的生理学形式，并且它是多细胞生物存活所必需的。凋亡是在胚胎发育期间起极其重要作用的过程。 

凋亡中的细胞或凋亡的细胞将使其自身与其他细胞相隔离。凋亡通常涉及组织中的单个细胞并且不引起炎症。凋亡的特征性形态学要点之一是细胞核和细胞质的显著固缩(condensation)，这引起细胞体积的显著减少。核随后片段化，每个片段由双重被膜包围。随后，凋亡小体(细胞质和细胞核元件)被释放，并且将通过吞噬作用被邻近细胞吸收。 

凋亡可以以不同方式被诱导。例如，辐射、化学化合物或激素的存在是可能引起细胞中的凋亡事件级联的刺激。细胞内信号例如不完全的有丝分裂或DNA损伤也可以诱导凋亡。 

凋亡还在遗传毒性试剂作用后或在疾病期间发生。某些病理状态的特征在于异常凋亡，其引起某些细胞群体的丧失，例如肝细胞毒性、视网膜病、心脏毒性。 

因此，在生理性凋亡和病理性凋亡之间存在差异。本发明基本上集中于病理性凋亡。 

存在细胞死亡的其他机制，例如坏死状凋亡，其具有坏死和凋亡的特征。由于坏死状凋亡而死亡的细胞具有与由于坏死而死亡的细胞相似的特征，但这种机制的生物化学步骤更类似于凋亡。这种细胞死亡的机制例如在缺血时发生。 

因此，本发明的目的之一还是提供新型药物，其可以允许预防和/或治疗坏死和/或病理性凋亡和/或坏死状凋亡(抗坏死和/或抗凋亡和/或抗坏死状凋亡的药物)。 

细胞变性过程可能尤其是由于被分组在变性疾病或疾患这一术语之下的病理情况、创伤或暴露于各种因素。 

这些创伤和因素可以例如包括暴露于辐射(UV、γ)、低氧或缺乏氧、缺乏营养素、缺乏生长因子、毒物、细胞毒素、废物、环境毒素、自由基、活性氧或者某些医学事件和/或操作过程，例如外科手术创伤，包括细胞、组织和器官的移植。还可以提及在医学治疗背景下用作治疗剂的化学或生物试剂，例如细胞生长抑制剂或抗炎剂。 

本发明的目的不是治疗可能导致细胞死亡的病理状态或变性过程的细胞外起因，而是治疗所述病理过程或所述病理状态的在细胞水平上的后果，和特别是保护细胞不受所述后果影响。 

在以变性过程为特征的最重要的病理情况中，除本发明不涉及的神经学或神经变性疾病以外，发现下述病况： 

骨、关节、结缔组织和软骨疾病，例如骨质疏松症，骨髓炎，关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎)，无血管性坏死，进行性骨化性纤维发育不良，佝偻病，库欣综合征； 

肌疾病，例如肌营养不良，例如迪谢纳肌营养不良，强直性肌营养不良，肌病和肌无力； 

皮肤疾病，例如皮炎，湿疹，银屑病，衰老或者瘢痕形成的改变；