[发明专利]在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的灭菌了的、包含易受酸影响的质子泵抑制剂的肠胃外制剂。该制剂为肠胃外用固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑制剂和任选的可药用赋形剂，并在其最终容器中被电离辐射灭菌。所述容器可由数个室构成，其中的一室单独地含有合适的溶剂、它和容器另一室中所单独含有的固体制剂同时被灭菌，即被辐射。可选地，该合适的溶剂可以是单独灭菌了的或无菌地生产的。该肠胃外用固体制剂在被施予患者前被溶于合适的溶剂，即被临时配制。本发明还涉及制备好的稳定的灭菌了的肠胃外制剂本身、稳定的固体制剂本身、获得该肠胃外制剂的方法以及其治疗的用途。

背景技术

现有技术中已知伽马辐射可用来灭菌。参见例如WO04/037224，记载了混悬液形式的可注射长效制剂，该混悬液包含芳基杂环化合物、粘度剂和增溶剂，例如环糊精。伽马辐射作为制剂用灭菌方法被提到。

质子泵抑制剂化合物从纯乙醇溶液的喷雾干燥一直被用于制备无定形态的泮托拉唑氢氧化钠(International Journal of Pharmaceutics292(2005)59～68)，装填了泮托拉唑钠的、包有肠溶衣的微粒一直通过利用聚合物溶液的喷雾干燥来制备(International Journal ofPharmaceutics 324(2006)10～18)。从乙醇溶液的喷雾干燥一直被用作一个获得奥美拉唑和γ-环糊精之间的包合物的可能方法(Arias等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 26(3)，p253～259(2000))。

US 6,331,174 B1涉及注射用预充式一次性注射器，该注射器避免了玻璃作为结构材料。该注射器被设计成耐伽马射线的。

EP 1369130 A1涉及用于生产水难溶的、非肽类生理活性化合物的缓释制剂的方法，该化合物以高于该化合物溶解度的量处于可生物降解的聚合物有机溶剂溶液中。为了制备所得缓释制剂的无菌制剂，可使用以γ-射线来灭菌的方法。在其专利说明书中也提到了该制备好的水难溶的、非肽类化合物的缓释制剂可与其它药物联合给药。可用于联合给药的名单中提到了质子泵抑制剂，例如兰索拉唑。但是没有公开或暗示表明，可与生产的水难溶的、非肽类化合物的缓释制剂联合给药的药物会被施以任何灭菌步骤。

WO97/09026涉及用于无菌且自动地转移未密封药用容器的方法，该容器已经无菌地填装有药用制剂。

质子泵抑制剂对热和光敏感并易受在液体溶液中化学降解的影响。该化学降解是pH依赖性的且反应速率在低pH值下非常高。由于其化学易受影响性，包含质子泵抑制剂化合物的肠胃外给药用制剂被制成固体制剂，以在临用前在无菌溶剂中临时重构。这些固体制剂到目前为止一直通过无菌过滤和无菌填装的溶液的冻干来制备。冻干是将材料(此时为溶液)在真空中冷冻-干燥以蒸发冻结的水的方法。所得产品是多孔块或粉末。由于冻干复杂且耗费时间，因此非常昂贵。

质子泵抑制剂的化学不稳定性使得这类化合物不能热灭菌。因其光敏感性，这些化合物还必须避光保护。

质子泵抑制剂是例如已知的化合物，非专有名为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑和艾美拉唑。奥美拉唑和其可药用的盐被记载于EP-A1-0005129。EP-A1-124495记载了奥美拉唑的某些盐而EP-A1-174726，EP-A1-166287和GB 2163747分别记载了兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。WO 94/27988记载了奥美拉唑的单一对映体的盐，包括可药用的艾美拉唑的碱性盐，例如钠和镁盐。

WO 94/02141记载了抗溃疡苯并咪唑化合物，例如奥美拉唑，的注射剂。该注射剂包含冻干产品，其在临用前溶解于生理盐水。该冻干产品由使用水作为溶剂的奥美拉唑的钠盐和氢氧化钠制备而来。

WO 05/058277记载了包含兰索拉唑和螯合剂的可注射制剂，WO05/065682记载了雷贝拉唑的肠胃外制剂。

WO 01/28558记载了非冻干肠胃外制剂的可选类型。这些制剂是无水或基本无水的、稳定的液体制剂，它包含聚乙二醇和活性成分的钠或钾盐。

意欲肠胃外给药用的制剂应当包含具有令人满意的水溶性的活性化合物。该制剂还必须具有并保持合适的储藏稳定性，并且应当易于操作和低成本生产。

本发明提供适合在无菌溶剂中临时重构(ex temporereconstitution)后用于肠胃外给药的稳定的固体制剂，而在该制剂的生产过程中不需使用任何冻干方法/步骤。