[发明专利]生长刺激蛋白质的用途

说明书

发明领域

本发明涉及个体中新发现的生长刺激蛋白质 (growth-stimulating protein)的抑制。此外，本发明涉及用于预防 或治疗个体中的癌症，或预防或治疗癌症生长、侵袭或转移，或预防 或治疗其它高度增生性疾病的方法，通过下调所述生长刺激蛋白质的 表达或通过灭活所述蛋白质。再进一步地，本发明涉及基于所述生长 刺激蛋白质用于诊断个体中的癌症或其他高度增生性疾病的方法。

发明背景

本文用于举例说明本发明背景的出版物和其他材料，以及特别地 提供关于实践的另外细节的病例通过引用而作为参考。

癌症是影响全世界所有群体的破坏性疾病。据估计2个男性中的 1个和3个女性中的1个将在其一生中发展某种形式的癌症。还估计 在2005年期间仅在美国超过550,000人将由于癌症而死亡。癌症是关 于涉及细胞不受控制的生长、存活和侵袭的复杂和广泛不同的疾病集 合的一般术语。尽管存在超过100种不同类型的癌症，以及每种的亚 型，但近期研究已揭示良性细胞至癌细胞的转化需要有限数目的遗传 成分(Zhao等人，2004)。一般地，已得出结论人细胞转化需要Ras GTP 酶的激活、端粒酶的过度表达、肿瘤抑制蛋白质p53和成视网膜细胞 瘤蛋白质(Rb)的灭活以及蛋白磷酸酶2A(PP2A)的抑制(Zhao等人， 2004)。显而易见的是这些遗传成分的功能的了解可以导致能广泛应 用于不同类型的癌症的癌症治疗的发展。

如上所述，PP2A活性的抑制已鉴定为原代人细胞转化的先决条件 之一(Zhao等人，2004)。PP2A是由催化亚单位(PP2Ac或C)、支 架亚单位(PR65或A)和备选调节B亚单位之一组成的三聚蛋白质复 合物(图1A)(Janssens和Goris，2001)。PP2A通过使蛋白激酶及 其他信号蛋白的调节ser/thr残基脱去磷酸来调节细胞行为。致癌转 录因子c-Myc是关于PP2A的许多底物之一。近期已显示PP2A介导的 c-Myc上的丝氨酸62的去磷酸化导致蛋白质的蛋白酶体降解(Yeh等 人，2004)。重要的是，灭活PP2A的病毒小t抗原通过c-Myc的稳定 来发挥其致癌潜能(Yeh等人，2004)。

尽管PP2A抑制对于人细胞转化的重要性已通过使用病毒抗原作 为研究工具牢固地确定，但PP2A抑制经由其在自发转化的人癌细胞中 发生的分子机制目前仍不明了。因此存在阐明PP2A经由其抑制转化的 机制的经鉴定的需要。

发明简述

本发明基于生长刺激蛋白质的发现。本发明的发明人已发现蛋白 质KIAA1524(GenBank登记号AAI30565；SEQ ID NO.1)是蛋白磷酸 酶2A(PP2A)的内源性抑制剂，和蛋白质KIAA1524是肿瘤生长和癌 细胞增殖所需的，和蛋白质KIAA1524在癌组织中是上调的。

因此，根据一个方面，本发明涉及用于筛选和鉴定抑制KIAA1524 的治疗剂的方法，所述方法包括下述步骤：a)提供固定在反应室中的 第一种蛋白质，b)向所述室中同时或以任何顺序依次加入候选试剂和 标记的第二种蛋白质，c)测定所述第一种蛋白质是否与所述第二种蛋 白质结合，和d)当步骤c)中的所述测定是阴性时，鉴定所述候选试 剂为抑制KIAA1524的治疗剂，其中所述第一种蛋白质是KIAA1524， 和所述第二种蛋白质选自PP2A、其亚单位和c-Myc，或反之亦然。

根据另一个方面，本发明涉及抑制KIAA1524的试剂，例如如权利 要求中描述的小干扰RNAs和肽。此外，本发明涉及包含此类试剂的药 物组合物。

根据一个进一步的方面，本发明涉及用于生产药物组合物的方法， 所述方法包括鉴定抑制KIAA1524的试剂和使所述试剂与任何合适的 药学上可接受的赋形剂混合，以及通过此类方法生产的药物组合物。

根据一个进一步的方面，本发明涉及通过施用治疗有效量的权利 要求中描述的药物组合物来抑制有此需要的人或动物患者中的 KIAA1524的方法。

根据一个进一步的方面，本发明涉及抑制KIAA1524的试剂用于制 备用于治疗、预防和/或改善选自癌症及其他高度增生性疾病的疾病的 药物组合物的用途。