[发明专利]应用4,17β-二羟基雄-4-烯-3-酮治疗癌症

说明书

本发明涉及4，17β-二羟基雄-4-烯-3-酮(在后文中称为4-羟基睾酮)及其盐和酯的新应用、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及所述化合物在哺乳动物中预防和治疗某些疾病、特别是癌症中的应用。 

在西方世界中，乳腺癌是仅次于结肠直肠癌的最常见的癌症疾病，尽管事实上它几乎只影响女性。在德国，乳腺癌占女性中诊断出的所有癌症类型的大约20％。在大多数病例中，治疗方法包括外科切除肿瘤(乳房肿瘤切除术)，或者如果肿瘤的大小不允许保留乳房治疗的话，则完全切除患病的乳房。在这两种情况下，手术后都接着进行药物治疗。乳腺癌症特有的并发症是高度可能转移扩散到其它器官中，特别是肝、脑、骨和皮肤。因此，手术后继续药物治疗(辅助治疗)。该治疗也是为了防止疾病的局部复发。 

如果切除的肿瘤表现出雌激素受体，则使用抗雌激素药物(他莫昔芬(Tamoxifen)或芳香化酶抑制剂)。缺乏雌激素受体则使用细胞抑制药物进行术后药物治疗。 

他莫昔芬与雌激素受体(ER)结合并阻断雌激素的生长促进效应。芳香化酶抑制剂阻断从雄性激素前体(c-19-类固醇)产生雌激素的最后一步。它们或者与酶的活性位点不可逆结合(芳香化酶失活剂，即甾族芳香酶抑制剂：4-羟基雄烯二酮(福美司坦(Formestane)＝兰他隆()，或依西美坦(Exemestane)(阿诺新())，或者竞争性抑制酶的细胞色素p450部分(非甾族芳香酶抑制剂：阿那曲唑(Anastrozol)(瑞宁得())和来曲唑(Letrozol)(弗隆())。

如果乳腺癌表现出Her2neu基因的过表达，则静脉给药针对该细胞表面蛋白的抗体，例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)(赫赛汀())。 

基础和临床数据表明，雄激素的芳香化代谢物，即雌激素，是参与了与某些激素依赖性癌症、例如乳腺、子宫内膜和卵巢癌的生长有关的病理性细胞变化的激素。芳香化酶最近已经被认为是能够在肿瘤中直接合成雌二醇的酶。 

内源性雌激素最终是以雄烯二酮或睾酮作为直接前体形成的。雌激素在乳腺组织中、特别是在肿瘤细胞本身中的局部产生，已经被认为对疾病的疗法是非常重要的。在这种情况下，由酶芳香化酶进行的类固醇环A的芳香化以及它的抑制，被认为在抗乳腺癌方法中发挥了重要作用。 

因此，在本发明之前，处理女性乳腺癌的常规治疗性方法，除了基于雌激素受体拮抗剂或治疗性抗体的其它概念之外，集中于芳香化酶抑制作用本身。因此，据报道被赋予了芳香化酶抑制作用的类固醇物质已有描述，例如Δ¹-睾内酯[美国专利2,744,120]、4-羟基-雄-4-烯-3，17-二酮及其酯[参见，例如，美国专利4,235,893]、10-(1，2-丙二烯基)-雌-4-烯-3，17-二酮[美国专利4,289,762]、10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮[J.Amer.Chem.Soc，103，3221(1981)和美国专利4,322,416]、19-硫代雄烯二酮衍生物(欧洲专利申请100566)、雄-4，6-二烯-3，17-二酮、雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮[英国专利申请2,100,601A]和雄-1，4-二烯-3，17-二酮[Cancer Res.(Supp1.)42，3327(1982)]。 

但是，使用雌激素受体(ER)拮抗剂和芳香化酶抑制剂进行的临床研究显示，这些化合物不能对肿瘤的增殖和/或生长发挥显著的和充分的抑制作用。例如，基于他莫昔芬的治疗具有例如快速免疫 (tachyphylaxy)(治疗失败)的缺点，并且它在某些细胞中的作用类似于雌激素(例如，血栓形成和子宫内膜癌的风险)的事实，成为他莫昔芬用药不能超过3到5年的原因。更新的药物例如芳香化酶抑制剂在原则上只能用于绝经后的女性中，此外，它们只对ER阳性的肿瘤有效。